asymptomatisk Shedding af Herpes virus 1 og 2: implikationer for forebyggelse af Transmission

det er kontraintuitivt, at seksuel transmission af herpes virus (HSV) mere almindeligt skyldes kontakt under en kort episode af asymptomatisk udgydelse end fra kontakt med læsioner. Når alt kommer til alt er virustitere meget højere , og den gennemsnitlige varighed af udgydelse er meget længere, når læsioner er til stede, og risikoen for transmission efter en enkelt kontakt med læsioner er utvivlsomt meget højere end en enkelt kontakt med asymptomatisk udgydelse. Mere end 2 årtier siden, rollen som asymptomatisk udgydelse i transmission af HSV blev foreslået ved evaluering af nylige køn partnere involveret i transmission af kønsherpes og ved evaluering af mødre, der overførte HSV til nyfødte, men alligevel manglede en historie med kønsherpes .

i en undersøgelse offentliggjort i 1985 blev nylige kønspartnere af personer med første episode kønsherpes undersøgt og evalueret med klinisk undersøgelse, viral kultur og herpes antistof test for at bestemme kilden til seksuel transmission og om kildepartneren havde symptomer og var kendt for at have kønsherpes på transmissionstidspunktet . Blandt 66 nylige kønspartnere identificeret som kildepartner gav kun 29 (44%) en historie med nylig seksuel kontakt, når læsioner var til stede. Overførsel af kønsherpes hos de fleste forsøgspersoner (37 ) syntes at være resultatet af seksuel kontakt i fravær af læsioner eller symptomer, og 23 af 66 kildekontakter, inklusive 2 fra hvem HSV-2 blev isoleret fra livmoderhalsen, havde ingen historie med oral eller kønsherpes.

selvom denne undersøgelse rejste bekymring over den potentielle risiko for transmission under asymptomatisk udgydelse, var der berettigede bekymringer for, at historier leveret af kildepartnere kan være partisk. Det var også vanskeligt at forestille sig, at asymptomatisk udgydelse kunne være ansvarlig for mere end halvdelen af den seksuelle transmission af HSV, når de tilgængelige data gennem 1980 ‘ erne, som var baseret på viruskultur, antydede, at asymptomatisk kønsudskillelse af HSV-2 forekom så sjældent som 1% af dagene hos kvinder og overhovedet var vanskelig at opdage hos mænd . Der var ingen måde at estimere risikoen for transmission i perioder med asymptomatisk udgydelse, og ingen interventioner med dokumenteret effekt kunne anbefales uden afholdenhed. Der var ingen data tilgængelige vedrørende effektiviteten af rutinemæssig kondombrug mellem symptomatiske episoder, og en foreløbig rapport antydede endda, at antiviral terapi muligvis ikke reducerer hyppigheden af asymptomatisk udgydelse .

bekymringen vedrørende tilbagekaldelsesforstyrrelse fra kildepartnerne blev stort set løst i en prospektiv undersøgelse hos 144 heteroseksuelle par med 1 symptomatisk partner med kønsherpes og 1 asymptomatisk partner uden en historie med kønsherpes og uden påviseligt HSV-2-antistof ved studiestart . I denne undersøgelse førte begge partnere dagbøger, der registrerede hver seksuel kontakt, samt tilstedeværelsen eller fraværet af symptomer eller læsioner hos den symptomatiske partner. Transmission fandt sted hos 14 (9,7%) af parene, herunder 13, hvor dagbøger blev opretholdt i den periode, hvor transmission fandt sted. Selvom 4 par (31%) rapporterede seksuel kontakt under prodrome (1 tilfælde) eller inden for timer før læsioner først blev bemærket af den symptomatiske partner (3 tilfælde), skyldtes transmission i 9 tilfælde (69%) seksuel kontakt, når kildepartneren rapporterede ingen symptomer eller læsioner.

hyppigheden af asymptomatisk udgydelse blev afklaret i en række prospektive undersøgelser baseret på påvisning af viral udgydelse ved polymerasekædereaktion (PCR) amplifikation af viralt DNA, som er langt mere følsomt end viruskultur . I disse undersøgelser blev asymptomatisk udstødning fra anogenitale steder dokumenteret hos 80% -90% af seropositive mænd og kvinder, var til stede på ~20% af dage med daglig prøveudtagning og var til stede med endnu højere frekvens i løbet af de første 3 måneder efter erhvervelse af genital herpes i første episode . Behandling med oral acyclovir, valacyclovir eller famciclovir reducerede signifikant hyppigheden af asymptomatisk kaste, og daglig undertrykkende behandling med valacyclovir reducerede både hyppigheden af asymptomatisk kaste og risikoen for transmission af genital HSV-infektion . Derudover blev rutinemæssig kondombrug mellem episoder også vist at reducere risikoen for transmission af kønsherpes .

i de PCR-baserede udgydningsundersøgelser beskrevet ovenfor blev prøver indsamlet en gang dagligt. Imidlertid, nylige matematiske modelleringsundersøgelser antyder , at udgydelse af episoder kan være forårsaget af flere korte overlappende episoder snarere end enkeltreaktiveringer, og en rapport fra Ju et al. antyder, at persistens af HSV-specifikke T-celler, der støder op til sensoriske nerveender, hurtigt kan rydde lokale reaktiveringer. I dette nummer af tidsskriftet, Mark et al. rapporter resultaterne af en prospektiv undersøgelse af oral udgydelse i 18 HSV-1-seropositive raske voksne og anogenital udgydelse i 25 HSV-2-seropositive raske voksne, der indsamlede prøver 4 gange dagligt i 60 dage. Anogenital kaste blev påvist på 20% af 962 dage, og medianvarigheden var 13 timer. Oral kaste blev påvist på 12% af 691 dage, hvor alle 4 prøver blev indsamlet, og medianvarigheden af kaste var 24 timer. bemærkelsesværdigt, >20% af anogenitale og orale reaktiveringer varede i 6 timer, og 49% af anogenitale reaktiveringer og 39% af orale reaktiveringer varede i 12 timer. samlet set varede 84% af af forsøgspersoner, der indsamlede kønsservietter, og 83% af dem, der indsamlede orale svabervietter, havde Corr 1-prøve positiv ved PCR.

en vigtig konklusion, der kan drages ud fra resultaterne af undersøgelsen af Mark et al. en gang dagligt valacyclovir transmission undersøgelse er, at der nu er nok data til at overveje PCR-baseret måling af asymptomatiske udgydningshastigheder som en surrogatmarkør for transmissionsrisiko. Suppressiv antiviral terapi med en af HSV DNA-polymeraseinhibitorerne (dvs., acyclovir, valacyclovir eller famciclovir) reducerer frekvensen markant, men undertrykker ikke fuldstændigt , kaster, og en gang dagligt reducerer valacyclovir-terapi risikoen for transmission med ~50% blandt personer med en historie på op til 9 episoder om året . Som sådan bør andre strategier undersøges i et forsøg på yderligere at reducere hyppigheden af asymptomatisk udgydelse og risikoen for transmission. Uanset om strategien anvender en terapeutisk vaccine, en immunmodulator, såsom resikvimod anvendt på læsioner , en antiviral medicin med et andet mål, såsom en helicase-primase-hæmmer, eller R 1 af disse i kombination med en af de aktuelt godkendte HSV DNA-polymerasehæmmere, det synes klogt at først evaluere regimen i en lille, PCR-baseret udgydningsundersøgelse og kun overveje en anden storskala transmissionsundersøgelse, når mere fuldstændig undertrykkelse kan påvises.

selvom undersøgelsen af Mark et al. er begrænset til immunkompetente voksne, deres resultater kan også bidrage til vores forståelse af interaktionen mellem HSV-2 og HIV ved erhvervelse og transmission af HIV-1-infektion. Risikoen for erhvervelse af HIV-infektion øges ved HSV-2-infektion , især når erhvervelsen af HSV-2 er nylig . Selvom acyclovir 400 mg gennem munden to gange dagligt ikke mindskede forekomsten af HIV-infektion blandt kvinder, var adhærens baseret på pilletællinger suboptimal, og der var ikke noget signifikant fald i asymptomatisk kønsudskillelse af HSV-2 blandt acyclovirmodtagerne .

hos HIV-inficerede personer fører HSV-2-coinfektion til aktivering af latent HIV og til øgede mængder HIV-RNA i kønssekretioner og plasma, og asymptomatisk udgydelse af HSV-2 er forbundet med højere frekvens og mængde HIV-1-RNA i kønssekretioner . I nogle undersøgelser udført før tilgængeligheden af højaktiv antiretroviral behandling, tilsætning af acyclovir til mono – eller dualnucleosidinhibitor antiretroviral behandling forlænget overlevelse , og behandling med højdosis oral acyclovir førte til fald i plasma HIV-1 RNA niveauer . I 2 nylige undersøgelser, der involverede mænd og kvinder, der var coinficeret med HIV og HSV-2, som ikke fik antiretroviral behandling, resulterede behandling med valacyclovir 500 mg 2 gange dagligt i fald i den gennemsnitlige plasma HIV-1 RNA–belastning på 0,33-0,53 log10 kopier/mL . Igangværende forsøg skal afgøre, om disse fald i HIV-belastning fører til nedsat transmission eller resulterer i en forsinkelse i sygdomsprogression.

endelig, Hvad skal vi fortælle vores patienter om asymptomatisk udgydelse og risikoen for transmission? Patenter med kønsherpes bør rådes om, at simpelthen at undgå seksuel kontakt, når læsioner er til stede, ikke er tilstrækkelig til forebyggelse af transmission, og at asymptomatisk udgydelse er hyppig og er den mest almindelige transmissionsmekanisme til køn partnere. Patienter kan også rådes til, at selvom intet mindre end afholdenhed kan give fuldstændig beskyttelse, kan risikoen for transmission reduceres markant ved både undertrykkende antiviral terapi og regelmæssig brug af kondomer.