klinisk farmakologi
virkningsmekanisme
virkningsmekanismen for mesalamin (5-ASA) er ukendt,men synes at være lokal for tarmslimhinden snarere end systemisk. Mucosalproduktion af arachidonsyremetabolitter, både gennem cyclooksygenaseveje, dvs. prostanoider og gennem lipoksygenaseveje, dvs.er øget hos patienter medulcerativ colitis, og det er muligt, at 5-ASA mindsker inflammation vedblokering af produktion af arachidonsyremetabolitter.
farmakokinetik
Absorption
farmakokinetikken af 5-ASA og dets metabolit,N-acetyl-5-aminosalicylsyre (N-Ac-5-ASA), blev undersøgt efter en enkelt ogflere orale doser på 1,5 g APRISO i en crossover-undersøgelse hos raske forsøgspersoner under fastende betingelser. I flerdosisperioden modtog hvert individapriso 1,5 g (4 gange 0.375 g kapsler) hver 24. time i 7 på hinanden følgende dage.Steady state blev nået på dag 6 i doseringen af den daglige dosis baseret på dalkoncentrationer.
efter enkelt-og multiple doser af APRISO blev der observeret maksimale plasmakoncentrationer ca.4 timer efter dosis. Ved steady state blev der observeret moderate stigninger (1,5 gange og 1,7 gange) i systemisk eksponering (AUC0-24) til5-ASA og N-Ac-5-ASA sammenlignet med en enkeltdosis APRISO.
farmakokinetiske parametre efter en enkelt dosis på 1, 5 gAPRISO og ved steady state hos raske forsøgspersoner under fastende tilstand er vist i tabel 2.
tabel 2: Single Dose and Multiple Dose Mean (±SD)Plasma Pharmacokinetic Parameters of Mesalamine (5-ASA) and N-Ac-5-ASA after1.5 g APRISO Administration in Healthy Subjects
| Mesalamine (5-ASA) | Single Dose (n=24) |
Multiple Dosec (n=24) |
| AUC0-24 (μg*h/mL) | 11 ± 5 | 17 ± 6 |
| AUCQ-inf (μg*h/mL) | 14 ± 5 | – |
| Cmax (μg/mL) | 2.1 ± 1.1 | 2.7 ± 1.1 bharmonisk middelværdi (pseudo SD); cafter 7 dages behandling |
i en separat undersøgelse (n = 30) blev det observeret, at underfastende betingelser omkring 32% udskillelse af 5-ASA og n-ac-5-ASA over 96 timer efter dosis.
virkningen af et måltid med højt fedtindhold på absorptionen afmesalamingranulat (de samme granulater indeholdt i APRISO-kapsler) blev vurderet hos 30 raske forsøgspersoner. Emner modtaget 1.6 g mesalamin granulesin pose (2 gange 0,8 g) efter et hurtigt måltid natten over eller et måltid med højt fedtindhold i acrossover-studiet. Under foderbetingelser blev tmaks for både 5-ASA og N-Ac-5-ASA forlænget med henholdsvis 4 og 2 timer. Et måltid med højt fedtindhold påvirkede ikke Cmakfor 5-ASA, men en stigning på 27% i den kumulative urinudskillelse af 5-Asa blev observeret med et måltid med højt fedtindhold. Den samlede absorptionsgrad af N-Ac-5-Asblev ikke påvirket af et måltid med højt fedtindhold. Da APRISO og mesalamingranulat isachet var bioækvivalente, kan APRISO tages uden hensyntagen til mad.
Distribution
i et in vitro-studie, ved 2,5 liter / mL, er mesalamin OGN-Ac-5-ASA henholdsvis 43 liter 6% og 78 liter 1% bundet til plasmaproteiner.Proteinbinding af N-Ac-5-ASA synes ikke at være koncentrationsafhængig vedkoncentrationer i området fra 1 til 10 liter/mL.
metabolisme
den største metabolit af mesalamin isN-acetyl-5-aminosalicylsyre (N-Ac-5-ASA). Det er dannet af N-acetyltransferaseaktivitet i leveren og tarmslimhinden.
Elimination
efter enkelt-og multiple doser af APRISO var den gennemsnitlige halveringstid 9 til 10 timer for 5-ASA og 12 til 14 timer for N-Ac-5-ASA. Af ca.32% af den absorberede dosis blev ca. 2% af dosis udskilt uændret i urinen sammenlignet med ca. 30% af dosis udskilt som N-Ac-5-ASA.
in Vitro-Lægemiddelinteraktionsstudie
i et in vitro-studie med humane levermikrosomer viste det sig, at 5-ASA og dets metabolit, N-Ac-5-ASA, ikke hæmmede de vigtigste CYP-værdier (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4). Derfor forventes mesalaminog dets metabolit ikke at hæmme metabolismen af andre lægemidlerder er substrater af CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4.
Dyretoksikologi og/eller farmakologi
nyretoksicitet
dyreforsøg med mesalamin (13-ugers og 26-ugers oraltoksicitetsstudier med rotter og 26-ugers og 52 – ugers orale toksicitetsstudier ihunde) har vist, at nyrerne er det vigtigste målorgan for mesalamintoksicitet.Orale doser på 40 mg/kg/dag (ca.0.20 gange den humane dosis på basis af kropsoverfladeareal) frembragte minimal til let tubulær skade og doser på 160 mg/kg/dag (ca.0,90 gange den humane dosis på basis af kropsoverfladeareal)eller højere hos rotter producerede nyrelæsioner inklusive rørformet degeneration, rørformet mineralisering og papillær nekrose. Orale doser på 60 mg / kg / dag (ca.1, 1 gange den humane dosis på basis af kropsoverfladeareal) eller højere hunde producerede også nyrelæsioner inklusive tubulær atrofi, interstitialcelleinfiltration, kronisk nefritis og papillær nekrose.
overdosering
orale enkeltdoser på 800 mg/kg (ca.2,2 gange den anbefalede humane dosis på basis af legemsoverfladeareal) og 1800 mg / kg(ca. 9,7 gange den anbefalede humane dosis på basis af legemsoverfladeareal)af mesalamin var dødelige for henholdsvis mus og rotter og resulterede i gastrointestinal og renal toksicitet.
kliniske studier
ulcerøs Colitis
to lignende, randomiserede, dobbeltblinde,placebokontrollerede multicenterstudier blev udført i i alt 562 voksnepatienter i remission fra ulcerøs colitis. Undersøgelsespopulationerne havde et gennemsnit på 46 år (11% i alderen 65 år eller ældre), var 53% kvinder og var primært hvide (92%).
ulcerøs colitis sygdomsaktivitet blev vurderet ved hjælp af amodificeret Sutherland Disease Activity Indeks1 (DAI), som er en sum affire subscores baseret på afføringsfrekvens, rektal blødning, slimhindeudseende onendoskopi og lægens vurdering af sygdomsaktivitet. Hver subscore kan variere fra 0 til 3, for en samlet mulig DAI-score på 12.
ved baseline havde ca.80% af patienterne en totalDAI-score på 0 eller 1,0. Patienter blev randomiseret 2:1 For at modtage enten APRISO1, 5 g eller placebo en gang dagligt om morgenen i seks måneder. Patienterne blev vurderet ved baseline, 1 måned, 3 måneder og 6 måneder i klinikken med endoskopiudført ved baseline, ved studiets afslutning, eller hvis kliniske symptomer udviklede sig.Tilbagefald blev defineret som en rektal blødning subscale score på 1 eller mere og amucosal udseende subscale score på 2 eller mere ved hjælp af DAI. Analysen af intent-to-treat-populationen var en sammenligning af andelen af patienter, der forblev tilbagefaldsfri ved udgangen af seks måneders behandling. For tabellen nedenunder (tabel 3) blev alle patienter, der for tidligt trak sig ud af undersøgelsen for enhver grund, talt som tilbagefald.
i begge undersøgelser var andelen af patienter, der forblev relapsefri efter seks måneder, større for APRISO end for placebo.
tabel 3: procentdel af patienter, der er Tilbagefaldsfri* gennem 6 måneder i APRISO-Vedligeholdelsesundersøgelser
| Apriso 1.5 g/day % (# no relapse/N) | Placebo % (# no relapse/N) | Difference (95% C.I.) | P-value | ||
| Study 1 | 68% (143/209) | 51% (49/96) | 17% (5.5, 29.2) | <0.001 | |
| Study 2 | 71% (117/164) | 59% (55/93) | 12% (0, 24.5) | 0.046 | |
| *Relapse counted as rectal bleeding score ≥ 1 andmucosal appearance score ≥ 2, or premature withdrawal from study. | |||||
undersøgelse af kønsundergrupper identificerede ikkeforskel som svar på APRISO blandt disse undergrupper. Der var for få ældre og for få afroamerikanske patienter til tilstrækkeligt at vurdere forskelle i virkningerne i disse populationer.
anvendelse af APRISO til behandling af ulcerøs colitis ud overseks måneder er ikke blevet evalueret i kontrollerede kliniske forsøg.