Virové myokarditidy a dilatované kardiomyopatie: mechanismy, projevy a management | Postgraduate Medical Journal

Etiologie a patofyziologie

VIRY, což ZPŮSOBUJE MYOKARDITIDA

Viry je známo, že způsobuje myokarditidu jsou uvedeny v rámečku 1. HIV je důležitou příčinou onemocnění srdečního svalu, ale úplné přezkoumání je nad rámec tohoto článku(pro přehled, viz Barbaro5). Virus Coxsackie B je nejčastěji spojován s myokarditidou. Je členem pikornavirus rodiny a rodu enterovirus, a je úzce souvisí s jinými enteroviry jako echovirus, polioviru, a rhinovirus. Většina dospělých byla někdy infikována tímto kardiotropním virem. U řady zdravých dospělých byla neutralizační protilátka proti dvěma sérotypům coxsackie B zjištěna v sérech od 86% testovaných.6.

patogenezi

ith vyšetřování mechanismů virového poškození myokardu, naše chápání myokarditidy a její progrese k dilatační kardiomyopatii se podstatně zvýšilo. Jasné pochopení patofyziologie progrese srdečního poškození svalů a rozvoj dilatační kardiomyopatie je důležité v řízení to často kolísá onemocnění.

je pravděpodobné, že imunitní zprostředkované a přímé virové cytotoxické mechanismy z tkáně myokardu ničení jsou důležité v patogenezi virových onemocnění srdce (recenze viz Kawai7 a Knowlton a Bardorff8).

IMUNITNÍ MECHANISMY POŠKOZENÍ MYOKARDU

V imunokompetentních pacientů, imunitní reakce stimulována virové proteiny omezení virové replikace, a u většiny pacientů vymaže virus z hostitele. Samotná imunitní odpověď však může způsobit poškození myokardu a rovnováha mezi příznivými a škodlivými účinky odpovědi významně ovlivňuje rozsah ztráty srdečních buněk.

po virové invazi myokardu se první vlna infiltračních imunitních buněk skládá z buněk přirozeného zabijáka (NK). Předpokládá se, že NK buňky mají kardioprotektivní účinek omezením replikace viru. Na myších modelech myokarditidy existují důkazy, že myši s nedostatkem odpovědí NK buněk mají závažnější myokarditidu.9 infiltrace NK buněk je doprovázena tvorbou různých cytokinů včetně interleukinu (IL) – 1β, faktoru nekrotizující tumor α (TNFa), γ interferonu a IL-2β. Tyto cytokiny mohou mít příznivé i škodlivé účinky na funkci myokardu (přehled viz Matsumori10). Experimentální studie prokázaly blahodárné účinky IL-10 na přežití a následné myokardiální funkce v myším modelu myokarditida,11 a existují přesvědčivé údaje, které prokazují nepříznivý vliv TNFa v myokarditida.12 existují také nedávné údaje, které ukazují, že vazokonstrikční látka endotelin hraje roli v patogenezi myokarditidy.13

současně s první vlnou NK buněk existují také NK-podobné buňky, které na rozdíl od NK buněk způsobují poškození myokardu uvolňováním molekul perforinu. Ty tvoří kruhové pórovité léze na membránovém povrchu srdečních myocytů a přispívají k narušení cytoskeletálního myokardu.14

druhou vlnou buněk pozorovaných v myokardu jsou T lymfocyty, které vrcholí 7-14 dní po inokulaci viru. To se shoduje s nejzávažnější fází poškození myokardu.Předpokládá se, že 15 T buněk hraje důležitou roli jak při virové clearance, tak při imunitně zprostředkovaném srdečním poškození. Ukázalo se, že T buňky jsou schopné ničit kardiocyty infikované virem in vitro.16 bylo navrženo, že tyto buňky mohou zranit virally infikované myocytů, protože molekulární mimikry—to je, infarkt antigeny, které nesou podobnost k virové bílkoviny způsobují T lymfocyty původně zaměřené na virus cross reagovat s hostitelskou antigen a produkovat poškození myocytů. Samotné produkty destrukce srdečních buněk pak mohou stimulovat další buněčnou lýzu T buňkami.17

rovnováha mezi příznivými a škodlivými účinky imunitní odpovědi u lidí je méně jasná. Velká studie imunosupresivní léčby u pacientů s myokarditidou neprokázala příznivý účinek u pacientů léčených imunosupresí.18 v menší studii však byl příznivý účinek podávání imunitního globulinu pacientům s myokarditidou.19

nedávná studie vrhla světlo na tuto dichotomy20 (pro přehled viz Knowlton a Bardorff8). V coxsackie B viru infikován knockout myší postrádajících různé komponenty buněčné imunitní systém, Opavsky et al ukázala, že aktivita rozdílných T buněčných podtypů byl důležitým činitelem poškození myokardu.20 prokázali, že absence CD4+ a CD8+ T lymfocytů výrazně snížila buněčný zánět a mortalitu způsobenou infekcí Coxsackie B. Selektivní léčba zaměřená na podmnožiny imunitních buněk proto může být účinnějším zásahem při akutním virovém srdečním onemocnění. Načasování jakékoli léčby je také pravděpodobně důležitým určujícím faktorem účinnosti.

ROLE oxidu dusnatého v patogenezi akutní myokarditidy

v poslední době byl velký zájem o roli syntázy oxidu dusnatého (NOS) při akutní myokarditidě. Ve zdravém srdci moduluje oxid dusnatý odvozený z endotelových buněk relaxaci myokardu a diastolickou funkci2122 a Frank-Starlingovu odpověď 23 a zlepšuje energetickou účinnost.24 oxid dusnatý může také ovlivnit vazbu excitace a kontrakce, srdeční frekvenci a citlivost β-adrenoceptorů.25 Během akutní myokarditida, tam je významná exprese indukovatelné isoformy NOS (iNOS), a to jak v infiltraci zánětlivých cells25 a srdeční myocyty,26 který generuje velké množství oxidu dusnatého a radikální peroxynitrite.27 exprese iNOS je pravděpodobně indukována cytokiny, jako jsou TNFa a IL-1β.25 INOS odvozený oxid dusnatý může mít příznivé účinky kvůli své antivirové aktivitě.28 na druhé straně může být nadměrná produkce oxidu dusnatého, zejména v souvislosti se zvýšeným oxidačním stresem, škodlivá-například tím, že způsobuje depresi myokardu, apoptózu a nekrózu.2930 rovnováha mezi prospěšnými a škodlivými účinky bude pravděpodobně záviset na prostorových a časových vzorcích exprese iNOS v průběhu onemocnění.

VIROVÉ MECHANISMY POŠKOZENÍ MYOKARDU

přímé účinky virus zprostředkované toxicity zahrnují fokální nekrózy myocytů v nepřítomnosti zánětlivé buňky infiltrovat do tří dnů od infekce. Současně s NK buňkami začínají ochranné antivirové protilátky a infiltrační makrofágy odstraňovat virus z myokardu, s pomocí cytokinů nebo bez nich. Navzdory těmto obranným mechanismům může akutní replikace viru—v závislosti na okolnostech pacienta-způsobit rychlou a těžkou srdeční dekompenzaci. V experimentálních modelech myokarditidy se virulence kardiotropních virů zvyšuje podvýživou, věkem 31, 32 a cvičením.33 studie zvířat nuceni provádět pravidelné fyzické cvičení po infekci s cardiotropic virus ukázala zvýšení srdeční nekrózu a mortalitu. Stav pohlavních hormonů také přispívá k výsledku virové infekce srdce, přičemž těhotenství je zvláště silným predispozičním faktorem.34-36 nejdůležitějším faktorem je však imunitní stav. Pokud je počáteční imunitní odpověď neúčinná a virus není eliminován, může se vyvinout chronická myokarditida s potenciálním vývojem dilatační kardiomyopatie.

mechanismy podílející se na přechodu z virové myokarditidy na dilatační kardiomyopatii bylo obtížné objasnit. Až donedávna existovala diskuse o tom, zda je přítomnost enterovirových genomů v srdci významná v etiologii chronického onemocnění nebo zda jednoduše představují zbytky předchozí infekce. Dvě studie dospěly k opačným závěrům. Figulla et al navrhl, že přítomnost nakažlivé RNA v endomyokardiální biopsie je pozitivní prognostický faktor s ohledem na hemodynamický a klinický výsledek,37, zatímco prospektivní studie z naší vlastní instituce, ukázal, že přítomnost nakažlivé RNA v myokardu pacientů s myokarditidu nebo dilatační kardiomyopatie byla nezávislým prediktorem nepříznivý prognózu.38

perzistentní enterovirové a adenovirové genomy byly identifikovány polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) a In situ hybridizací srdce. V nedávné studii, Pauschinger et al ukázala, že 22% pacientů s dysfunkcí levé komory a klinicky suspektní myokarditida měl aktivní nakažlivé RNA replikace v myokardu.39 v této studii byla reverzní transkriptáza PCR použita k detekci minusového řetězce RNA. Přepis minus strand RNA z plus strand nakažlivé šablony je zásadní první krok v nakažlivé replikace a je indikací pro aktivní RNA replikace nakažlivé genomů.

klíčovou otázkou bylo, zda tato replikace může produkovat nový antigenní neinfekční virový protein dostatečný k tomu, aby způsobil pokračující poškození myokardu. V elegantním in vitro experiment, Wesselyet al zkoumali účinky nízké úrovni omezené replikace nakažlivé genomů v izolovaných srdečních myocytů, podobně jako u srdce s přetrvávající virové infekce.40 přítomnost virového genetického materiálu byla dostatečná k vyvolání narušení srdečních vláken a dalších rysů poškození myokardu nezávisle na imunitních účincích hostitelských buněk. V podobném experimentu stejné skupiny vyrábí přesvědčivé údaje, které podporují roli pro nakažlivé proteázy zprostředkované narušení srdeční buňky cytoskelet, uznávaným rysem dilatační kardiomyopatie.41

Následně stejné skupiny ukázala, že transgenní myši s srdeční konkrétní vyjádření celé délce kopii coxsackie B virus genom vyvinuté morfologické změny a abnormální excitace–kontrakce tažné podobné těm, které pozorovány u dilatační kardiomyopatie. Srdce těchto myší měla molekulární, histologické a funkční vlastnosti, připomínající lidské dilatační kardiomyopatie, s nárůstem levé komory end diastolický a systolický rozměr, a snížit levé komory frakční zkrácení. Histologické vyšetření odhalilo fibrózu myocytů a degeneraci.42 Tyto studie půjčit přesvědčivě podporuje hypotézu, že nízká úroveň exprese virového genomu—v nepřítomnosti zrání infekční virové potomstvo—může vyvolat chronické dynamické poškození myokardu.