Vaginální misoprostolem sám pro lékařský potrat až 9 týdnů těhotenství: účinnost a přijatelnosti

Abstrakt

Misoprostol a mifepristonu bylo prokázáno, že být efektivní pro lékařský potrat až 9 týdnů těhotenství. Při použití samostatně klesla úspěšnost úplného potratu na ~60%. Bylo prokázáno, že přidáním vody do misoprostolu se úspěšnost zvýšila na 92%. Toto je první randomizovaná studie zkoumající účinnost misoprostol a vody versus misoprostol sama pro první trimestr lékařský potrat u žen ≤ 9 týdnů těhotenství. Osmdesát žen bylo náhodně zařazeno do skupiny 1 (voda přidaná do misoprostolu) a skupiny 2 (samotný misoprostol). Vaginální misoprostol 800 µg byl podán 1., 3. a 5. den. Pokud žena nevyžadovala vakuovou aspiraci během období až do návratu první menstruace po lékařském potratu, výsledek byl klasifikován jako úplný potrat. Výskyt nežádoucích účinků a přijatelnost byly hodnoceny standardizovaným dotazníkem během a po potratu. Úplná míra potratů se objevila vyšší, když byla přidána voda, ale rozdíl nedosáhl statistické významnosti. Gastrointestinální nežádoucí účinky byly časté, ale dobře snášeny v obou skupinách. Celkově 40% žen preferovalo chirurgickou metodu v budoucnu kvůli vysoké míře selhání. S celkovou úplnou mírou potratů 85% to pravděpodobně není klinicky přijatelná metoda, i když přidání vody může zlepšit výsledky. Došli jsme k závěru, že přidání vody na tablety misoprostolu nezlepšuje jeho účinnost při lékařských potratech v prvním trimestru. Samotný Misoprostol se nedoporučuje pro lékařské potraty (až 9 týdnů těhotenství) kvůli vysoké míře selhání a nízké přijatelnosti.

Úvod

Ukončení těhotenství je jedním z nejvíce společných postupů v gynekologické praxi. Vakuová aspirace byla použita pro ukončení těhotenství v prvním trimestru. Se zavedením cervikálního primingového činidla byly komplikace významně sníženy. Ačkoli komplikace jsou neobvyklé, ukázalo se, že vakuová aspirace je spojena s perforací dělohy,poraněním děložního čípku a nadměrným krvácením (Heisterberg et al ., 1986). Celková míra komplikací se pohybuje mezi 4 a 10% (Farell et al ., 1982). Při absenci komplikací existuje jen málo důkazů, které by naznačovaly, že chirurgický potrat má nepříznivý vliv na budoucí plodnost.

lékařské potraty byly v Evropě dostupné od roku 1990. Ženy se mohou vyhnout rizikům chirurgického zákroku a anestezie. Mifepriston v kombinaci s misoprostolem je vysoce účinný při lékařském potratu v prvním trimestru (Norman et al ., 1991). Byly zkoumány alternativní režimy, protože mifepriston nebyl v mnoha zemích snadno dostupný. Bylo také prokázáno, že methotrexát následovaný misoprostolem je účinný (Creinin et al., 1995). Vedlejší účinky související s methotrexátem a možnost teratogenity však omezují jeho popularitu.

Misoprostol je syntetický analog prostaglandinu E1, který byl původně použit k léčbě žaludečních vředů. Ukázali jsme, že je to bezpečné a účinné cervikální primární činidlo před vakuovými aspiracemi v potratu v prvním trimestru (Ngai et al ., 1995, 1996). Je to také účinný abortifacient, pokud se podává v opakovaných dávkách v potratu ve druhém trimestru (Ho et al ., 1997). Výsledky samotného misoprostolu v lékařském potratu v prvním trimestru byly zklamáním. Úplná míra potratů byla pouze 61-66% (Bugalho et al., 1996; Koopersmith and Mishel, 1996). 92% dokončení rychlost potrat v prvním trimestru těhotenství lékařský potrat (amenorea <70 dní) bylo dosaženo pouhým přidáním vody, aby se misoprostol tablety před vaginální vložení (Carbonell et al., 1997). Jednalo se však o jedinou publikovanou sérii, která vykázala uspokojivý výsledek. Rozhodli jsme se provést tuto prospektivní studii, abychom zjistili, zda přidání vody na tablety misoprostolu před zavedením může zlepšit účinnost samotného misoprostolu při lékařském potratu v prvním trimestru.

materiály a metody

etické schválení studie bylo uděleno etickou komisí, Queen Mary Hospital. Na naší ambulanci a Asociaci pro plánování rodiny v Hongkongu bylo přijato celkem 80 žen žádajících o ukončení těhotenství až do 9 týdnů těhotenství. Všichni dali informovaný souhlas poté, co byla studie vysvětlena, včetně jejich práva kdykoli odstoupit od soudu, aniž by byla dotčena jejich další lékařská péče.

subjekty byly ve věku 16 až 42 let. Všechny ženy splnily následující kritéria: (i) normální všeobecné a gynekologické vyšetření; (ii) ≤9. týdnu těhotenství (vypočítaná ode dne, kdy minul menstruační období by mělo být spuštěna) v den 1 studie; (iii) velikost dělohy na pánevní vyšetření byl kompatibilní s předpokládanou dobu trvání těhotenství. Kritéria pro vyloučení zahrnuty: (i) historii nebo důkazy o poruchy, které představují kontraindikaci k používání misoprostol (mitrální stenóza, glaukom, srpkovitá anémie, diastolický tlak >100 mm Hg, bronchiální astma); (ii) historii nebo důkazy, tromboembolie, závažná nebo recidivující onemocnění jater nebo svědění v těhotenství; (iii) přítomnost nitroděložní antikoncepci zařízení (IUCD) v děloze; (iv) podezření nebo prokázané mimoděložní těhotenství; (v) silný kuřák (kouří >10 cigaret denně v posledních 2 letech), nebo měl další rizikový faktor pro kardiovaskulární onemocnění.

ženy byly randomizovány do dvou skupin: skupina 1, misoprostol se 3 kapkami vody na tabletu (vodní skupina) a skupina 2, pouze misoprostol (žádná vodní skupina). 1. den, ženy ve skupině 1 obdržel vaginální misoprostolem 800 µg s 3 kapky vody se přidá na každý tablet; ženy ve skupině 2 obdržel vaginální misoprostolem 800 µg bez vody. Zůstali na denním oddělení po dobu 4 hodin klinického pozorování (hodinové záznamy krevního tlaku a tepové frekvence). Čas podávání misoprostolu a vyloučení gestačních produktů, pokud k němu došlo, byly zaznamenány na datových formulářích. Byly hodnoceny jedním z vyšetřovatelů na konci období 4 h. Ženy byly požádány, aby přinesly zpět tkáňovou hmotu, pokud byla předána doma. Bylo jim doporučeno, aby se vrátili, pokud bylo zaznamenáno nadměrné krvácení nebo bolest břicha. Ve dnech 3 a 5 byl vložen vaginální misoprostol (stejná léčba jako v den 1) a pozorování byla opakována. Ve dnech 15.a 43. Transvaginální ultrazvukové vyšetření bylo provedeno u všech žen v den 15. Pacienti byli vyšetřeni a vzory krvácení byly zkontrolovány 43. den. U pacientů s přetrvávajícím krvácením nebo v případě, že se menstruace nevrátila, byla provedena další následná schůzka.

výsledek léčby byl klasifikován jako: (i) úplný potrat; (ii) neúplný potrat; (iii) zmeškaný potrat; a (iv) živé těhotenství. První posouzení výsledku léčby bylo provedeno při následné návštěvě dne 15. Přítomnost srdeční aktivity plodu) v den 15, byla by provedena vakuová aspirace a aspiráty byly odeslány k histologickému vyšetření. Pokud ultrazvukové nálezy na den 15 byly kompatibilní s nezdařeného potratu (identifikovatelné gestační váček bez plodu srdeční činnost), vyšetřovatel měl možnost buď ukončení těhotenství pomocí vakuové aspirace nebo čeká na spontánní vyloučení produktů početí. Volba mezi těmito dvěma alternativami byla ponechána hlavnímu řešiteli po diskusi s předmětem. Pokud ultrazvukové nálezy byly kompatibilní s kompletní nebo neúplné potrat, žádná další opatření budou přijata, pokud tam byl těžké krvácení nebo příznaky pánevní infekce. U těchto žen bude konečný rozsudek učiněn 43.den. Pokud během období až do první menstruace nebyla nutná žádná nouzová nebo volitelná vakuová aspirace, výsledek byl klasifikován jako úplný potrat. Tkáně odstraněné vakuovou aspirací byly odeslány k histologickému potvrzení.

ti, kteří nevyžadovali vakuovou aspiraci, byli definováni jako úspěšné případy. Selhání bylo definováno jako použití chirurgického potratu buď v důsledku selhání metody nebo změny rozhodnutí pacientů. Byl také porovnán výskyt vedlejších účinků, trvání vaginálního krvácení, dávkování analgetického požadavku a míra infekce mezi oběma skupinami. Standardizovaný dotazník byl podáván pacientům během a po potratu s cílem posoudit přijatelnost pro pacienty. Rozdíly v diskontinuálních proměnných byly analyzovány pomocí χ2 testu nebo Fisherova exaktního testu. Rozdíly spojitých proměnných byly analyzovány Studentovým t-testem pro normálně distribuovaná data a Mann-Whitneyovým testem pro zkreslená data.

výpočet chyb ze vzorku, který byl založen na následujících předpokladech: (i) typ 1 chyba 0,05 a napájecí 0,8 byly přijatelné; (ii) voda skupinu “ a “ bez vody group by vést k úplnému potratu sazby z 90 a 60%, resp. Velikost vzorku v každé skupině měla být 38. Vzhledem k tomu, že ~5% údajů nebylo k dispozici pro použití, bylo číslo v každé skupině 40. Proto byla celková velikost vzorku 80.

výsledky

charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce I. léčbu dokončilo celkem 73 žen z 80. Celkem sedm žen ve skupině 2 opustilo studii a podstoupilo chirurgickou léčbu po dvou dávkách misoprostolu. Při porovnání demografických charakteristik mezi oběma skupinami nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly.

incidence nežádoucích účinků je uvedena v tabulce II.nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly v četnosti nežádoucích účinků mezi skupinami. Všichni pacienti se domnívali, že nežádoucí účinky byly snesitelné, přechodné a po prvním dni léčby se postupně snižovaly. Nevolnost a zvracení byly časté, ale byly dobře snášeny. Asi pětina pacientů v obou skupinách si stěžovala na citlivost prsů a polovina z nich si stěžovala na únavu, která pravděpodobně souvisela se samotným těhotenstvím. Nejčastějším problémem byly křeče dělohy (75 a 57% ve skupinách 1 a 2). Na analgezie požadavek byl podobný v obou skupinách (55.8 a 55,3% u skupiny 1 a 2 v tomto pořadí). Většina těchto pacientů potřebovala jednorázovou dávku perorálního doloxenu. Incidence a intenzita bolesti se nelišily ve vztahu k léčené skupině nebo gestačnímu věku. Trvání krvácení bylo dobře přijato u všech žen. Hodnoty hemoglobinu před a po léčbě byly mezi oběma skupinami srovnatelné a po léčbě nedošlo k významnému poklesu hemoglobinu. Žádný pacient netrpěl nadměrným krvácením nebo vyžadoval krevní transfuzi. Průměrná doba nástupu krvácení byla 6,9 hodiny ve skupině 1 a 4,4 hodiny ve skupině 2.

výsledek ukončení těhotenství byl uveden v tabulce III. míra úspěšnosti byla ve dvou skupinách podobná. Ve skupině 1, léčba byla úspěšná u 34 z 40 pacientů ve skupině 1, kteří měli přidané vody a pro 26 40 pacientů ve skupině 2, kteří neměli žádné přidané vody (65%; 95% CI, 48-79%; není významné). V časném těhotenství (≤7 týdnech těhotenství), úspěšnost ve skupině 1 byl 94,4% (95% CI, 72-99%) ve srovnání s 68.4% (95% CI, 43-87%; není významné) ve skupině 2.

případy, kdy došlo k selhání, byly klasifikovány (Winikoff, 1996) takto: (i) selhání metody: skupina 1 (n = 6) a skupina 2 (n = 7) buď živé těhotenství nebo zmeškaný potrat v den 15 vyžadující vakuovou aspiraci, (ii) vlastní rozhodnutí žen: skupina 2 (n = 7), změnilo své rozhodnutí a rozhodlo se pro vakuovou aspiraci před dokončením lékařského ošetření, (iii) rozhodnutí lékaře. Žádné ženy nevyžadovaly transfuzi nebo i. v. terapii a žádná z nich neměla nouzovou operaci kvůli nadměrné bolesti nebo krvácení.

ze studie odstoupilo sedm žen. Všichni patřili do skupiny 2, skupiny no water. Tři z nich se stáhli 3. den a čtyři z nich 5.den. Všichni měli odsávací evakuaci bez komplikací.

důvody pro výběr lékařských potratů jsou uvedeny v tabulce IV. bylo zjištěno, že hlavním důvodem byla obava z rizik a komplikací chirurgie. Další faktory, které přispěly k rozhodování zahrnuty případné negativní vliv na budoucí těhotenství a důvěru o nové lékařské technologie.

celkově by 40% pacientů preferovalo chirurgickou léčbu v budoucnu; 60% v této skupině mělo selhání léčby. Důvody pro volbu operaci, pokud je to nutné, včetně obtíží v důsledku opakovaných návštěv (n = 15); vysoká míra selhání (n = 8); prodloužené krvácení (n = 3); nejistota o úspěchu léčby (n = 1) a bolest (n = 1).

Diskuse

kombinace antiprogestin (mifepriston) a exogenních prostaglandinů dané tím, že jsem.m. injekce nebo intravaginální pesar je vysoce účinný prostředek vyvolávající potrat v časném těhotenství (Rodger a Baird, 1987; World Health Organization, 1989). Hledání stabilního perorálního prostaglandinového přípravku však bylo do značné míry neúspěšné. Misoprostol má větší výhody oproti jiným syntetickým analogům prostaglandinů. Je levný a stabilní při pokojové teplotě. Lék je snadno dostupný. Když bylo 200-1000 µg misoprostolu podáno 48 hodin po 200 µg perorálního mifepristonu, došlo k úplnému potratu u 95% žen (Norman et al ., 1991) s těhotenstvím <56 dní. Mifepriston je však k dispozici pouze ve čtyřech zemích (Francie ,Velká Británie,Švédsko a Čína). To omezuje rozšířené používání tohoto režimu pro lékařský potrat v prvním trimestru. Bylo také prokázáno, že intramuskulární nebo perorální methotrexát, následovaný misoprostolem, je účinný při lékařských potratech v prvním trimestru. Míra úspěšnosti se pohybuje od 83 do 98% (Creinin et al ., 1995, 1996; Hausknecht, 1995). Vedlejší účinky související s methotrexátem a potenciální teratogenita v budoucím těhotenství však omezují jeho popularitu.

účinnost samotného vaginálního misoprostolu pro lékařský potrat v prvním trimestru se velmi liší, od 47 do 94% (Creinin et al ., 1994; Carbonell et al., 1997). Druhá skupina (Carbonell et al., 1997) použily tři dávky 800 µg každých 48 hodin u žen s délkou těhotenství <70 dní. Správní řízení upravil přidáním 3 kapek vody misoprostolem. Úplná míra potratů ve své studii byla 92%, což bylo srovnatelné s užíváním mifepristonu společně s misoprostolem (Normal et al ., 1991). Velikost studie však byla malá a nebyla zahrnuta žádná kontrolní skupina. Proto jsme provedli randomizovanou studii k vyhodnocení použití misoprostolu (s vodou a bez vody) při lékařských potratech až do 9 týdnů těhotenství.

ukázali Jsme, že tam byl patrný, ale není výrazný trend směrem k dosažení vyšší kompletní potratovosti, když se přidá voda, aby se misoprostol lékařské potrat až 9 týdnů těhotenství. To však nedosáhlo statistické významnosti a rozdíl byl menší než odhadovaný z předchozích výsledků (Carbonell et al., 1997). S celkovou úplnou mírou potratů 85% to pravděpodobně není klinicky přijatelná metoda, i když přidání vody může zlepšit výsledky. Navíc nepříjemnost opakovaného podávání vaginálního misoprostolu je nepříznivě srovnatelná s režimem mifepriston-misoprostol. Úplná míra potratů s přídavkem vody se však jeví jako přiměřená (94%) u těhotenství s menstruačním zpožděním ≤7 týdnů. U této skupiny žen mohou být užitečné další studie.

všechny ženy, které ze studie odstoupily, tak učinily po druhé dávce misoprostolu. To pravděpodobně souviselo s relativně dlouhým léčebným protokolem. Pacienti se stali více úzkostnými a obavy z selhání léčby rostly, pokud nereagovali po „opakované léčbě“. Z našich výsledků jsme zjistili, že ~70% v obou skupinách prošel tkáně hmoty po druhé dávce a dalších 10% prošel tkáně hmoty po třetí dávce. Tyto informace jsou užitečné při poradenství v budoucnu.

mezi širokou veřejností i lékařskou profesí roste povědomí o potřebě začlenit preference pacientů do lékařského rozhodování. Přijatelnost jakékoli metody léčby ovlivní míru, do jaké ji spotřebitelé používají, s důležitými důsledky pro plánovače zdravotní péče (McNeil et al ., 1982). Proto jsme do této studie zahrnuli názory pacientů na přijatelnost. Podobná studie byla provedena v našem oddělení pomocí RU486 a ONO802 v potratu v prvním trimestru (Tang et al ., 1992). Důvody pro pacienty, kteří si v této studii zvolili lékařský potrat, byly velmi podobné důvodům předchozí studie. Obavy z chirurgických komplikací zůstaly hlavním problémem, který přiměl pacienty, aby si vybrali spíše lékařskou než chirurgickou metodu potratu. Nežádoucí účinky vyvolané misoprostolem byly minimální, přechodné a srovnatelné mezi léčebnými skupinami. Bolest byla nejčastějším fyzickým příznakem a byla dobře snášena. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v incidenci a intenzitě bolesti mezi léčebnými skupinami. V předchozí studii (Tang et al., 1993), 80% žen by si v budoucnu zvolilo stejný lékařský režim. V naší studii jsme za to, že přijatelnosti misoprostol dávkování s nebo bez vody byla nízká, protože 40% žen by si vybrat tento režim znovu. To bylo z velké části způsobeno vysokou mírou selhání a nepříjemnostmi souvisejícími s častými návštěvami. Celkově asi pětina pacientů uvedla, že frekvence návštěv byla vyšší, než se očekávalo. Nepřijatelné vedlejší účinky, včetně prodlouženého krvácení a bolesti, také přispěly k preferenci chirurgické metody v budoucnu, pokud je to nutné.

došli Jsme k závěru, že použití misoprostol sám (buď s nebo bez přidané vody), se nedoporučuje pro lékařský potrat až 9 týdnů těhotenství, protože vysoká poruchovost a nízká přijatelnost pro pacienty. Další studie zaměřená na lékařský potrat až 7 týdnů může být užitečné.