farmakologie: Tramadol je centrálně působící analgetická sloučenina. Alespoň 2 vzájemně se doplňujících mechanismů objeví použitelné, závazné pro mateřské a metabolitu M1 na µ-opioidní receptory a slabé inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu.
Paracetamol je další centrálně působící analgetikum. Přesné místo a mechanismus jeho analgetického účinku není jasně definován.
Při hodnocení na standardním zvířecím modelu vykazovala kombinace tramadolu a paracetamolu synergický účinek.
farmakokinetika: obecně: Tramadol se podává jako racemát a v oběhu jsou detekovány jak ( – ), tak (+) formy tramadolu i M1. Farmakokinetika plazmatického tramadolu a paracetamolu po perorálním podání 1 tablety přípravku Ultracet je uvedena v tabulce. Tramadol má pomalejší absorpci a delší poločas ve srovnání s paracetamolem. (Viz tabulka.po jednorázové perorální dávce 1 tramadol/paracetamol kombinované tablety (37,5 mg / 325 mg)je dosaženo maximálních plazmatických koncentrací 64,3 / 55,5 ng / mL a 4,2 mcg / mL (paracetamol)po 1,8 hod a 0.9 hodin (paracetamol). Průměrný eliminační poločas (t½) je 5,1 / 4,7 hod a 2,5 hod (paracetamol).
Jeden – a farmakokinetické studie Ultracet u dobrovolníků neprokázaly žádné významné lékové interakce tramadol a paracetamol.
Klikněte na ikonu viz tabulka/schéma/obrázek
Absorpce: Tramadol HCl má průměrnou absolutní biologickou dostupnost přibližně 75% po podání jedné 100 mg perorální dávky tramadol tablet. Průměrná maximální plazmatická koncentrace racemického tramadolu a M1 po podání 2 tablet Ultracet se vyskytuje u zdravých dospělých přibližně za 2 a 3 hodiny po podání dávky.
perorální absorpce paracetamolu po podání přípravku Ultracet je rychlá a téměř úplná a vyskytuje se primárně v tenkém střevě. Maximální plazmatické koncentrace paracetamolu se vyskytují během 1 hodiny a nejsou ovlivněny současným podáváním s tramadolem.
účinky potravin: Ústní podání Ultracet s jídlem nemá významný účinek na plazmatické koncentrace nebo rozsah absorpce ani tramadolu nebo paracetamolu, takže Ultracet může být užíván nezávisle na jídle.
distribuce: distribuční objem tramadolu byl 2, 6 L/kg u mužů a 2, 9 L / kg u žen po intravenózní dávce 100 mg. Vazba tramadolu na proteiny lidské plazmy je přibližně 20%.
Paracetamol se zdá být široce distribuován ve většině tělesných tkání kromě tuku. Jeho zdánlivý distribuční objem je asi 0,9 L / kg.
relativně malá část (~20%) paracetamolu se váže na plazmatické bílkoviny.
Metabolismus: Plazmatické koncentrace profily pro tramadolu a jeho metabolitu M1 měří následující dávkování Ultracet u dobrovolníků neprokázaly žádné významné změny oproti dávkování tramadol sám.
přibližně 30% dávky se vylučuje močí jako nezměněný lék, zatímco 60% dávky se vylučuje jako metabolity. Hlavní metabolické cesty se zdají být N – a O-demetylace a glukuronidace nebo sulfatace v játrech. Tramadol je extenzivně metabolizován řadou cest, včetně CYP2D6.
Paracetamol je primárně metabolizován v játrech tím, že kinetika prvního řádu a zahrnuje 3 princip oddělených cestami: Konjugací s glukuronid; konjugace s sulfate; a oxidace prostřednictvím cytochromu P-450 enzym dráhy.
eliminace: Tramadol a jeho metabolity jsou vylučovány primárně ledvinami. Plazmatický eliminační poločas racemického tramadolu a M1 je přibližně 6 hodin a 7 hodin. Plazmatický eliminační poločas racemického tramadolu se po opakovaném podání přípravku Ultracet zvýšil z přibližně 6-7 hodin.
poločas paracetamolu je u dospělých přibližně 2-3 hodiny. Je poněkud kratší u dětí a poněkud delší u novorozenců a u pacientů s cirhózou. Paracetamol je vylučován z těla primárně tvorbou glukuronidových a sulfátových konjugátů v závislosti na dávce. Méně než 9% paracetamolu se vylučuje v nezměněné podobě močí.
Toxikologie: Předklinické Údaje o Bezpečnosti: Tramadol/Paracetamol Kombinace: nejsou k Dispozici žádné zvíře nebo laboratorní studie na kombinaci produktu (tramadol a paracetamol) vyhodnotit karcinogeneze, mutageneze nebo poruchy plodnosti.
u potomstva potkanů léčených perorálně kombinací tramadolu a paracetamolu nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky související s léčivem. Na tramadol/paracetamol kombinace produktu byl prokázán embryotoxický a fetotoxický u potkanů na dávky toxické pro matku (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol) na 8,3 násobek maximální dávky pro člověka, ale nebyl teratogenní při této úrovni dávky. Embryonální a fetální toxicita spočívala ve snížené hmotnosti plodu a zvýšených nadpočetných žebrech. Nižší a méně závažné dávky toxických pro matku (10/87 a 25/217 mg / kg tramadolu / paracetamolu) nevyvolaly embryonální nebo fetální toxicitu.
Karcinogenita/Mutagenita: Tramadol HCl: mírné, ale statisticky významné zvýšení v 2 společné myší nádory, plicní a jaterní, byla pozorována u myší, kancerogenity, zejména ve věku myší (dávkování orálně až 30 mg/kg po dobu přibližně 2 let, ačkoli studie nebyla provedena s maximální tolerovanou dávkou). Předpokládá se, že toto zjištění nenaznačuje riziko u lidí. Ve studii kancerogenity u potkanů k žádnému takovému nálezu nedošlo.
Tramadol nebyl mutagenní v následující testy: Ames Salmonella mikrosomální aktivace test, CHO/HPRT assay savčích buněk, test myšího lymfomu (při absenci metabolické aktivace), dominantní letální mutace testy u myší, v testu chromozomální aberace u Čínských křečků a kostní dřeně zkoušky mikrojader u myší a Čínských křečků.
slabě mutagenní výsledky se objevily v přítomnosti metabolické aktivace v testu myších lymfomů a v mikronukleárním testu u potkanů. Celkově váha důkazů z těchto testů naznačuje, že tramadol nepředstavuje pro člověka genotoxické riziko.
zhoršení Fertility / vliv na reprodukci: tramadol nebyl pozorován při perorálních dávkách do 50 mg / kg u samců potkanů a 75 mg / kg u samic potkanů.
Tramadol byl hodnocen v peri-a postnatálních studiích na potkanech. Potomstva samic, které dostávaly orální (sondou) dávkách ≥50 mg/kg snížené hmotnosti a přežití mláďat byl snížen počátku laktace na 80 mg/kg (6-10 násobek maximální dávky pro člověka). Nebyla pozorována žádná toxicita pro potomstvo dam, které dostávalo 8, 10, 20, 25 nebo 40 mg / kg. Toxicita pro matku byla v této studii pozorována na všech úrovních dávek tramadolu, ale účinky na potomstvo byly patrné pouze při vyšších hladinách dávek, kde byla toxicita pro matku závažnější.