Vnímavost značky a klinické aplikace
hodnocení endometriální vnímavost se drasticky změnil od založení Noyes‘ kritéria pro histologické datování v roce 1950 . Jednou klinický význam patologických kritérií byla zpochybňována, podrobnější pochopení biochemických drah ovlivněn steroidních hormonů během menstruačního cyklu vedlo k nové cíle identifikovat endometriální vnímavost . Zpočátku byly analyzovány jednotlivé molekuly. S příchodem microarray technologie a masivně paralelní, příští generace sekvencování RNA, obrovské množství molekul mohou být analyzovány současně, aby mnohem více kompletní obraz endometria prostředí .
cytokiny se podílejí na mnoha procesech ovariálního a endometriálního cyklu a bylo prokázáno, že hrají rozhodující roli při implantaci. Leukémie inhibiční faktor (LIF) je IL-6 rodiny a jeho exprese byla prokázána v lidském endometriální epitel během střední – k pozdní sekreční fáze . U žen s prokázanou plodností, endometriální biopsie prokázala LIF mRNA exprese den se zvýšil z 18 na 28, s vrcholem na den 20, a ukázal odpovídající 2.2-násobné zvýšení v LIF proteinu sekrece mezi proliferační a sekreční fáze . IL-6, další cytokin vyjádřil v endometriu ukazuje regulované časové vzor v průběhu menstruačního cyklu s nejvyšší detekován v krvi během luteální fáze. IL-6 mRNA hladiny se zvyšují postupně během střední – k pozdní sekreční fáze a IL-6 protein byl silně exprimován v luminální a žlázových epiteliálních buněk během okna implantace. Protein je silně výrazný. Kostní morfogenetické proteiny 2 (BMP2), člen TGF-β nadčeleď, je poprvé zjištěn v stroma obklopující místo blastocysty přílohu v polovině sekreční fáze. BMP2 je považován za kritický regulátor decidualizace kvůli jeho úloze v regulaci proliferace a diferenciace, stejně jako jeho exprese během implantačního období .
Plodová voda obsahuje velmi vysoké koncentrace (~5 µg/ml), prolaktinu (PRL), který je produkován decidua. Bylo zjištěno, že produkce PRL endometria začíná kolem dne cyklu 22, a hladiny během těhotenství stoupají. Podobně vysoké hladiny IGFBP-1 a LEFTY2 jsou vyráběny sekreční fáze endometria v reakci na progesteron a vyjádření těchto může být zrekapituloval in vitro. Vzhledem k jejich hojnosti a produkci během menstruačního cyklu slouží tyto proteiny jako potenciální markery pro vnímavost endometria, ačkoli klinická užitečnost ještě není jasná .
bylo prokázáno, že prostaglandiny (PGs) hrají klíčovou roli pro úspěšnou implantaci embryí kvůli jejich vazoaktivním vlastnostem. Generace PGs z membrány vázané kyseliny arachidonové je dosaženo tím, cytosolové fosfolipázy A2(cPLA2) a cyklooxygenázy (COX). Studie na myších samicích bez enzymů cpla2nebo COX-2 prokázaly zásadní roli pgs při implantaci. PGE2 a Pgf2aexprese byla detekována v lidském endometriu ve všech fázích menstruačního cyklu, ale byla snížena během pozdní sekreční fáze .
několik integrinů bylo identifikováno jako možné markery vnímavosti dělohy a bylo zjištěno, že během implantace podléhají změnám v epitelu a decidua. Co-výraz α1β1, ανβ3, a α4β1 heterodimers označuje období endometriální vnímavost zprostředkováním pevné pouto mezi embryem a děložní sliznice. Regulovaná exprese integrinů sekreční fáze naznačuje, že steroidní hormony pravděpodobně hrají roli v jejich přítomnosti; například, α1β1/lamininu receptor (VLA-1) výraz na sekreční fáze endometriální epitel je sugestivní progesteronu-indukovaných buněk. Pevná vazba zprostředkovaná integriny také generuje další ligandy spojené s integrinem. OPN, ligand pro ανβ3, je výrazně upregulace v endometriálních epiteliálních buňkách a zprostředkovává buněčnou adhezi a migraci během implantace embrya. Kalcitonin, známý upregulátor ανβ3, je přechodně produkován v děložním epitelu během období implantace. Snižuje expresi e-cadherinu a podporuje růst trofoblastů do dělohy .
další kritický endometriální glykoprotein, MUC1, je faktor, který interferuje s buněčnou adhezí. MUC1 je pravděpodobné, že první děložní molekula, která blastocysty setkání v apozici fáze, kde to je myšlenka k odrazit zárodku, dokud je čas a místo je ideální pro pevné připevnění. To je potvrzeno zdánlivou lokální downregulací muc1 progesteronem před implantací do receptivního endometria myší. Snížená exprese usnadňuje embryo-epiteliální interakce odhalením molekul adheze buněk na povrchu endometria . Při měření na lidech, MUC1 ukázaly zvýšenou generalizované vyjádření během peri-implantace období, poněkud v rozporu studií u jiných druhů.
Dvě cytoskeletu-příbuzné proteiny, stathmin 1 a annexin A2, mít protichůdné nařízení v receptivní oproti pre-receptivní endometrium. Stathmin 1 je fosfoprotein, který reguluje dynamiku mikrotubulů během progrese buněčného cyklu, konkrétně v místě implantace embrya. V receptivním lidském endometriu podporuje downregulace stathminu 1 decidualizaci. Annexin A2, apikální povrchová molekula v receptivním lidském endometriu, se podílí na buněčné diferenciaci, regulaci sekrece prolaktinu a tvorbě prostaglandinů. Exprese annexinu A2 je nejvyšší ve střední až pozdní sekreční fázi a snížena v pre-receptivní fázi. Tento vzorec exprese spolu s in vitro účinky na adhezi embryí naznačuje, že annexin A2 hraje roli při implantaci .
BCL6, transkripční repressor zmutoval v některých lymfomů, je spojena s zánět a výrazně zvýšené hodnoty jsou vidět v sekreční fázi pacientů s endometriózou a jinak nevysvětlitelná neplodnost. Údaje naznačují, že BCL6 je spojena s progesteronem odpor, což vede k implantaci vad a zvýšené IVF neúspěchů . Vyvíjí se jako diagnostický biomarker pro endometriózu.
iontové kanály a mezery v endometriu nedávno prokázaly roli při regulaci vnímavosti endometria a implantace embrya. Objem elektrolytu obsahující tekutiny v děložní lumen kolísá v průběhu menstruačního cyklu pod vlivem hormonů vaječníků a je výrazně snížena v polovině sekreční fáze, podpora blastocysty-endometria apozici. To naznačuje čistou absorpci tekutiny přes endometrium během receptivní fáze. Transmembránový regulátor vodivosti cystické fibrózy (CFTR) zprostředkovává Cl−eflux, který je nezbytný pro sekreci epiteliální tekutiny. Je známo, že endometriální epitel obsahuje CFTR, hraje aktivní roli v endometriální CL-a sekreci tekutin. Downregulace CFTR progesteronem během sekreční fáze přispívá ke snížení objemu tekutiny, což napomáhá implantaci embrya. Epiteliální sodíkový kanál (ENaC) je také přítomen v endometriu stanovení sodíku gradientu a poskytují hnací sílu pro absorpci vody. CFTR má inhibiční účinek na ENaC, takže downregulace CFTR během sekreční fáze zvyšuje absorpční aktivitu endometriálního epitelu. ENaC je upregulován progesteronem, což podporuje absorpční vlastnosti endometriálního epitelu během sekreční fáze. Další iontové kanály, jako jsou K+a Ca2+a iontové transportéry, SLC4 a SLC26, se objevují jako důležité hráče v regulaci některých procesů implantaci embrya . Connexin 43 gap junctions objevují také zprostředkovat voda a malé molekuly (<1.2 nm Stokesův poloměr) doprava a deciduální diferenciace .
Microarray analýza endometriální tkáně umožňuje posouzení stovek až tisíců molekul najednou. Genomické a proteomické analýzy identifikovaly různé úrovně genů a proteinů zapojených do široké škály aktivit během decidualizace. Markery vnímavosti se měří v klinických podmínkách, aby se zabránilo selhání implantace a doufejme, že poskytne příznivější výsledek pro pacienty využívající ART. I když některé z uvedených biomarkerů teprve nedávno byl objeven jako klíčových hráčů v lidském receptivní endometrium, tyto objevy ukazují slib v lepší pochopení složitých interakcí v průběhu sekreční fáze a okno implantace.
Aspirace a hodnocení vylučuje děložní tekutiny, tzv. secretomics, což do značné míry vypadá na bílkoviny a lipidů, umožňuje vysokou propustnost analýza sekrece endometria v sekreční fázi bez nutnosti biopsie. Ačkoli naše chápání technologie microarray, protože souvisí s neplodností, se stále vyvíjí, současné a budoucí produkty na trhu pravděpodobně najdou klinickou užitečnost a jsou podrobněji diskutovány později v kapitole .