Úloha mitogen signalizaci v buněčném cyklu progressionThe ERK dráhy hraje důležitou roli v integraci externích signálů z přítomnosti mitogens, jako jsou epidermální růstový faktor (EGF) na signalizační události, že podporuje růst buněk a proliferaci v mnoha savčích buněčných typů. V zjednodušeném modelu, přítomnost mitogens a růstové faktory spouští aktivaci kanonické receptor tyrosin kináz, jako jsou EGFR, což vede k jejich dimerizace a následná aktivace malých Ras GTPase. To pak vede k řadě fosforylačních událostí po proudu v kaskádě MAPK (Raf-MEK-ERK), což nakonec vede k fosforylaci a aktivaci ERK. Fosforylace ERK vede k aktivaci jeho kinázy a vede k fosforylaci mnoha navazujících cílů, které se podílí na regulaci buněčné proliferace. Ve většině buněk je pro buňky vyžadována určitá forma trvalé aktivity ERK k aktivaci genů, které indukují vstup buněčného cyklu a potlačují negativní regulátory buněčného cyklu. Dva takové důležité cíle zahrnují Cyklinové d komplexy s Cdk4 a Cdk6 (Cdk4/6), které jsou fosforylovány ERK. Přechod z G1 do S fáze je koordinována činnost Cyklin D-Cdk4/6, který zvyšuje v pozdní G1 fázi, kdy se buňky připravují na vstup do S-fáze v reakci na mitogens. Aktivace Cdk4 / 6 přispívá k hyper-fosforylaci a následné destabilizaci retinoblastomového proteinu (Rb). Hypo-fosforylovaný Rb, je obvykle vázán na transkripční faktor E2F v rané G1 a inhibuje jeho transkripční aktivitu, brání expresi S-fáze vstup genů včetně Cyklin E, Cyklin A2 a Emi1. ERK1/2 aktivace proudu mitogen vyvolané Ras signalizace je nutná a dostatečná k odstranění tohoto buněčného cyklu bloku a umožňují buňkám k postupu do S-fáze ve většině savčích buněk.
Navazující zpětnou vazbu, kontrolu a generování bistabilní G1/S přepínač
Růst a mitogen signály jsou přenášeny po proudu ERK dráhy jsou začleněny do více pozitivní zpětnou vazbu vytvářet bistabilní přepínač na úrovni aktivace E2F. K tomu dochází v důsledku tří hlavních interakcí během pozdní fáze G1. První je výsledkem mitogen stimulace i když ERK vede k expresi Myc transkripční faktor, který je přímý aktivátor E2F. Druhou cestou je výsledkem ERK aktivace vede k akumulaci aktivní komplexy Cyklin D a Cdk4/6, který destabilizovat Rb prostřednictvím fosforylace a dále slouží k aktivaci E2F a podporovat vyjádření svých cílů. Konečně, tyto interakce jsou posíleny o další pozitivní zpětnou vazbu od E2F na sobě, jako jeho vlastní vyjádření vede k produkci aktivní komplex Cyklin E a CDK2, která dále slouží k zámku v cele rozhodnutí vstoupit do S-fáze. Výsledkem je, že když se koncentrace v séru postupně zvyšuje, většina savčích buněk reaguje při vstupu do fáze S přepínačem. Tento mitogen stimulovaný, bistabilní E2F přepínač vykazuje hysterezi, protože buňky jsou inhibovány z návratu do G1 i po vysazení mitogenu po aktivaci E2F.
Dynamické zpracování signálu pomocí ERK dráhy
Single cell imaging experimenty ukázaly, ERK, který bude aktivován v náhodné výbuchy v přítomnosti EGF. Dále bylo prokázáno, že dráha kóduje sílu signalizačních vstupů, i když frekvenčně modulované impulsy své aktivity. Použití živých buněk pražce biosenzory, buňky indukované s různými koncentracemi EGF nedovolené aktivity výbuchy různé frekvence, kde vyšší hladiny EGF za následek častější výbuchy ERK aktivity. Dále bylo zjištěno, že dynamika aktivace ERK v reakci na mitogeny je relevantní pro jedinečné následné odpovědi včetně načasování vstupu s-Fáze do buněk MCF10A. Různé typy růstových faktorů mohou také vést k jedinečné dynamice ERK v jiných typech buněk ovlivňujících osud buněk, což naznačuje, že časová dynamika aktivace ERK je obecným prostředkem kódování jedinečných programů genové exprese buňkami.
Integrace mitogen a napětí signálů v šíření
Poslední live cell imaging experimenty v MCF10A a MCF7 buněk ukázaly, že kombinace mitogen signalizace i když ERK a stres signály prostřednictvím aktivace p53 v mateřské buněk, přispívá k pravděpodobnosti, zda nově vzniklé dceřiné buňky se okamžitě znovu vstoupit do buněčného cyklu nebo zadejte klidového stavu (G0) před mitózou. Spíše než dcera buněk začíná se bez klíčových signálních proteinů po rozdělení, mitogen/ERK vyvolané Cyklin D1 mRNA a poškození DNA vyvolané protein p53, jak dlouho žil faktorů v buňkách, může být stabilně dědí z matky buňky po dělení buněk. Hladiny těchto regulátorů se liší od buňky k buňce po mitóze a stechiometrii mezi nimi silně ovlivňuje závazek buněčného cyklu, i když aktivace Cdk2. Chemické odchylky pomocí inhibitorů ERK signalizace nebo induktory p53 signalizace v mateřské buňky naznačují, dcera buněk s vysokou hladinou proteinu p53 a nízké úrovně Cyklin D1 přepisy byly uvedeny především zadejte G0 vzhledem k tomu, že buňky s vysokou Cyklin D1 a nízké hladiny p53 jsou nejvíce pravděpodobné, že vstoupit do buněčného cyklu. Tyto výsledky ilustrují formu kódované molekulární paměti, i když historie signalizace mitogenu prostřednictvím ERK a stresové reakce, i když p53.