“ byl jsem na těchto perorálních antibiotikách 36 hodin a moje celulitida se nezlepšuje. Doktor mě tam poslal, protože potřebuju nitrožilní antibiotika.“
“ tento pacient má docela mírnou celulitidu, ale má horečku, takže si myslím, že bychom měli jít s IV antibiotiky.“
“ to je docela velká celulitida. Neexistuje žádný způsob, jak se to zlepší pouze perorálními antibiotiky.“
mezi lékaři i pacienty se obecně uznává, že IV antibiotika jsou lepší než perorální. Jsou silnější. Budou pracovat rychleji. Zachrání den, kdy perorální antibiotika selhala. Ale bakterie, které se vznášejí v měkkých tkáních vaší nohy, se opravdu starají (nebo dokonce vědí), zda antibiotika vstoupila do vašeho systému žílou nebo žaludkem?
naše oddanost IV mi vždy připadala trochu hloupá. Mimo několika skutečně vznikající infekce, když dostává antibiotika, aby zdroj o pár minut dříve, mohl skutečně pomoci, je zřejmé, že perorální a intravenózní antibiotika by měla být dosti podobné. Ano, pacient musí být schopen tolerovat orální příjem. A ano, zvolený prostředek musí být účinně absorbován z GI traktu. Ale většina pacientů může polykat a většina antibiotik, které předepisujeme, je dobře absorbována orálně, zejména pro celulitidu.
Biologická dostupnost
Tam je hodně hloupý farmakologické věci, které můžete mluvit o, jako je time-závislé versus koncentrace závislé na zabíjení, proniknutí tkání, post-antibiotický vliv, a různých hostitelských faktorů, které mohou ovlivnit účinnost antibiotik. Ačkoli patofyziologie a farmakologie jsou zajímavé, jsou v medicíně často zavádějící a ztrácejí význam, když máme randomizované studie, které vedou náš management (o kterém budu za chvíli diskutovat).
nicméně by stálo za to chvíli diskutovat o biologické dostupnosti, a to jen proto, že se vždy zdá, že se objeví. Podle definice je biologická dostupnost podílem léčiva, které vstupuje do oběhu po jeho zavedení do těla. Biologická dostupnost je variabilní. Závisí to na řadě faktorů, jako je současné podávání s jídlem, žaludeční pH, střevní funkce a stabilita léků v GI traktu.
biologická dostupnost je pouze procento léků, které vstupují do oběhu. Nízká biologická dostupnost nemusí nutně znamenat, že lék bude neúčinný. Lék s perorální biologickou dostupností 10% může fungovat skvěle, pokud je pacient schopen tolerovat 1 gramovou dávku perorálně, ale pouze 1 mg musí dosáhnout krevního oběhu pro požadovaný účinek. Například azithromycin má špatnou perorální biologickou dostupnost (37%), ale je účinný perorálně v řadě stavů včetně pneumonie. (MacGregor 1997)
Jak již bylo řečeno, léky první linie pro celulitidu mají vynikající biologickou dostupnost. Cefalexin je 90-100% biologicky dostupný, klindamycin 90% a doxycyklin > 90%, pokud se užívá s jídlem. (MacGregor 1997) následující tabulka z Macgregoru (1997) shrnuje biologickou dostupnost mnoha běžně používaných antibiotik.
Randomizovaných Kontrolovaných Studií
nejlepší důkaz, který máme, pochází z randomizovaných studií, které přímo porovnávají intravenózní na perorální antibiotika v celulitida. Existují 4 z těchto studií a stojí za to přezkoumat trochu podrobněji, ale rychlé shrnutí je, že perorální antibiotika vypadala lépe než IV antibiotika ve všech 4 studiích.
Aboltins CA, Hutchinson AF, Sinnappu RN. Perorální versus parenterální antimikrobiální látky pro léčbu celulitidy: randomizovaná studie non-inferiority. Journal of antimikrobiální chemoterapie. 2015; 70(2):581-6. PMID: 25336165
Metody
- Randomizovaná, kontrolovaná, non-inferiority trial na jediné centrum v Austrálii
- Pacienti byli zařazeni, pokud měli akutní (<5 dní), celulitida a pohotovostní lékař myslel, že jsou nutná antibiotika (kvůli závažnosti onemocnění nebo k progresi navzdory orální antibiotika).
- Pacienti byli randomizováni buď perorální terapie s cephalexin 1 gram QID nebo parenterální terapie cefazolin 2 g NABÍDEK.
- perorální antibiotika byla podávána po dobu 10 dnů. V parenterální skupina, IV antibiotika byla podávána, dokud se celulitida již postupuje a pacient byl afebrilní, pak byli přešli na perorální terapie po zbytek 10 denní kurz.
- primárním výsledkem byl čas do dalšího rozvoje oblasti celulitidy.
výsledky
- zahrnovaly 47 pacientů.
- 43% již podstoupilo léčbu antibiotiky před zařazením do studie.
- primární výsledek (průměrná doba do dalšího postupu) byl 1,29 dne v perorální skupině a 1.78 dní ve skupině IV (průměrný rozdíl 0,49 dne; 95% CI 1,02 až -0,04 dne). Orální byl non-horší než IV, ale ne zcela statisticky lepší.
- selhání léčby bylo vyšší, ale ne statisticky, takže ve skupině IV (5 vs 1, p=0,1)
- nebyl žádný rozdíl v komplikacích.
- pacienti hodnotili obě léčby jako podobné z hlediska pohodlí, účinnosti a celkové spokojenosti.
Upozornění
- malé, dělená center zkušební verze.
- perorální skupina byla na počátku poněkud nemocnější (větší horečka, tachykardie, pacienti s vysokým počtem bílých krvinek a vysokým CRP), což mohlo zkreslit výsledky ve prospěch IV léčebné skupiny.
- pokus nebyl zaslepen a primární výsledek je docela subjektivní. I když já bych to obvykle, že by zaujatost ve prospěch intravenózní skupiny, výzkumník řeší tuto otázku pravděpodobně otázky dogma intravenózní převahu.
Bernard P, Chosidow O, Vaillant L. Perorální pristinamycin versus standardní režim penicilinu k léčbě erysipel u dospělých: randomizovaná, non-inferiorita, otevřená studie. BMJ (klinický výzkum ed.). 2002; 325(7369):864. PMID: 12386036
Metody
- multicentrické, otevřené, randomizované, non-inferiority trial ve 22 francouzských nemocnicích (oddělení dermatologie, není pohotovostní oddělení).
- Součástí dospělých pacientů s erysipel (no vymezena zánět za méně než 5 dní s horečkou nebo zimnicí).
- vyloučeni pacienti s podezřením na nekrotizující infekce, absces, kousnutí, HIV, imunosupresiva, předchozí expozici antibiotik nebo alergie na studijní léky.
- Pacienti byli randomizováni buď ústní pristinamycin 1 gram třikrát denně po dobu 14 dnů nebo IV benzylpenicillin 18 milionů kusů na den, rozdělených do 6 nálevů.
- primárním výsledkem byla míra klinického vyléčení (afebril a vyrážka zcela vymizely) při sledování přibližně o 1 měsíc později.
výsledky
- zahrnovaly 289 pacientů. Následná sledování byla velká ztráta (22% ve skupině s perorálními a 27% ve skupině S IV).
- pro primární výsledek byla míra vyléčení 81% při perorální léčbě a 67% u IV v analýze podle protokolu. Analýza záměru léčit také upřednostňovala perorální léčbu (míra vyléčení 65% vs. 53%). Tato čísla umožňují závěr, že perorální terapie je statisticky non-horší než IV terapie.
- průměrná délka pobytu v nemocnici byla pro obě skupiny stejná (11 dní!!).
- ve skupině s perorálním podáním se vyskytlo více nežádoucích účinků (většina GI) (28% oproti 17%). Ve skupině s penicilinem byl jeden případ leukopenie a jeden případ erythema multiforme.
upozornění
- tento pokus nebyl zaslepen.
- studie byla časně ukončena, protože prozatímní analýza ukázala, že perorální léčba byla non-inferiorita IV.
- Porovnání dvou různých tříd antibiotik je srovnání složitější, než jednoduše „IV versus ústní“.
- pacienti jsou pravděpodobně jiní než ti, které vidím, protože byli přijati na dermatologická oddělení. Byli však zjevně nemocní, protože horečka byla kritériem pro zařazení, a pokud je orální terapie dost dobrá pro nemocnější pacienty, je téměř jistě dost dobrá pro zdravější ambulantní pacienty.
Bernard P, Plantin P, Roger h. Roxithromycin versus penicilin v léčbě erysipel u dospělých: srovnávací studie. British journal of dermatology. 1992; 127(2):155-9. PMID: 1390144
metody
- prospektivní, multicentrická, randomizovaná studie.
- zahrnovali pacienty starší 15 let přijaté do nemocnice s ne-gangrenózními infekcemi kůže a měkkých tkání. Pacienti museli mít horečku a zvýšený počet bílých krvinek.
- byli vyloučeni Pacienti, pokud jsou těhotné, měl známou alergií na makrolidy nebo beta-laktamy, měli jaterní nebo renální onemocnění, používají antibiotika v předchozích 7 dnech, měli kožní infekce hlavy, nebo měl alternativní diagnózy, jako je absces nebo DVT.
- pacienti byli randomizováni buď k perorální léčbě roxithromycinem (150 mg dvakrát denně) nebo intravenózně penicilinem (2,5 milionu jednotek 8krát denně). Antibiotika pokračovala, dokud pacient nebyl afebril po dobu 10 dnů.
- výslovně neuvádějí primární výsledek.
výsledky
- zahrnutých 72 pacientů.
- průměrná délka léčby byla v obou skupinách 13 dní. (IV skupina přešla na perorální po průměrně 6 dnech).
- Vyléčit sazby byly 84% s roxithromycin ústně a 76% s penicilin IV (p=0.43).
- nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky u roxithromycinu, ale 2 vyrážky u penicilinu.
upozornění
- tato studie nebyla zaslepená.
- porovnáním dvou různých tříd antibiotik je srovnání složitější než jednoduše „IV versus perorální“.
- nejsem obeznámen s roxithmycinem, takže nemohu opravdu komentovat dávku.
Jorup-Rönström C, Britton S, Gavlevik, Gunnarssonová K, Redman AC. Průběh, náklady a komplikace perorální versus intravenózní penicilinová terapie erysipel. Infekce. 1984;12(6):390-4. PMID: 6394505
metody
- toto je jednocentrová, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie.
- pacienti byli zařazeni, pokud byli přijati do nemocnice na erysipel (vysoká horečka plus červený indurovaný plak s výrazným okrajem).
- pacienti byli vyloučeni, pokud měli teplotu nižší než 38,5 Celsia, předchozí léčbu antibiotiky, sepse, absces, gangrénu, průjem, zvracení nebo byli mladší než 15 let.
- byly zjištěny 4 skupiny
- perorální fenoxymethyl penicilin (0.8 + 0.8 + 1.6 grams). Upraveno na 1.6 grams TID for patients over 90 kg
- Oral phenoxymethyl penicillin (0.8 + 0.8 + 1.6 grams) plus flucloxacillin (0.5 + 0.5 + 1 gram). Adjusted to phenoxymethyl penicillin 1.6 grams TID and flucloxacillin 1 gram TID.
- Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID. Adjusted to QID.
- Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID plus cloxacillin 2 grams TID. Both adjusted to QID
- For penicillin allergic patients, they compared clindamycin 300 mg TID orally to 600 mg TID intravenously.
- pacienti ve skupině IV přešli na perorální léčbu po 2 po sobě jdoucích teplotách pod 37, 5 C. léčba byla podávána po dobu minimálně 10 dnů.
- neexistuje jasně stanovený primární výsledek.
výsledky
- zahrnovaly 73 pacientů(ale 233 bylo způsobilých).
- Střední horečka doba byla 2 dny u perorální léčby versus 3 dny s IV.
- pobyt v nemocnici byl 5 den s ústní vs 6 dní s IV (p<0.05).
- medián pracovní neschopnosti byl 13 dní s perorálním vs 16 S IV.
- Opakování bylo 11% s ústní vs 16%, s IV.
- Denní náklady v ústní skupina byla $2 USD vs $27 USD ve IV skupině.
upozornění
- opět se jednalo o nezaslepený pokus.
- existuje riziko zkreslení výběru z důvodu velkého počtu vhodných pacientů, kteří nejsou zahrnuti.
- měli 4 skupiny, ale z nějakého důvodu prezentovali data pouze jako perorální versus intravenózní.
existují pouze 4 RCT. Všichni jsou malí a všichni mají své nedostatky. Zde však není ani náznak intravenózní nadřazenosti. Ve skutečnosti v každé z těchto studií vypadá perorální terapie lépe než intravenózní terapie. A Cochrane meta-analýza 2 Bernard papíry a papír Jorup-Rönström k závěru, že perorální terapie byla vlastně lepší, aby intravenózní terapii (RR HODNOTU 0,85, 95% CI je 0,73-0,98). (Kilburn 2010) pacientů zahrnutých v těchto studiích tendenci být hůř, než průměrná pohotovostní oddělení celulitida pacienta (s horečkou, systémové příznaky, nebo předchozí antibiotika selhání), což je pro mě docela jistý, non-inferiorita perorální antibiotika se extrapolovat i na víc obecné populace. Bylo by hezké vidět více výzkumu, ale spíše než se snažit dokázat, že perorální terapie je non-inferiorita IV, s ohledem na dodatečné náklady a poškozuje IV terapie, myslím, že budoucí výzkum by měl zvážit perorální terapie jako zlatý standard, a snaží se prokázat, že intravenózní terapie je skutečně vynikající.
Perorální antibiotika v jiných podmínkách
i když údaje o intravenózní versus perorální antibiotika je poměrně vzácné pro celulitida, IV a ústní tras byly porovnávány v řadě dalších infekčních onemocnění. U dětské pneumonie bylo prokázáno, že perorální antibiotika jsou ekvivalentní IV ve 4 velkých multicentrických RCT. (Addo-Yobo 2004; Atkinson 2007; Hazir 2008; Agweyu 2015) Tam jsou také 4 RCTs, které ukazují, že perorální terapie je stejně účinná jako IV u dospělých zápal plic, i když v 2 těchto zkoušek prvních pár dní terapie byla vzhledem IV v obou skupinách. (Vogel 1991; Siegel, 1996; Castro-Guardiola 2001; Oosterheert 2006) Jeden RCT prokázána rovnocenná selhání léčby, ale méně lékové toxicity při použití perorální terapie k léčbě endokarditidy ve srovnání s intravenózní terapie. (Heldman 1996) Existují také Cochrane recenze, které k závěru, že perorální antibiotika jsou stejně dobré jako IV v febrilní neutropenie, chronické osteomyelitidy, a dětské pyelonefritida. (Conterno 2013; Vidal 2013; Strohmeier 2014)
tyto zkoušky jsou jen špičkou ledovce. Existuje mnoho dalších studií, napříč širokou škálou infekčních onemocnění, a zdá se, že všechny dospěly ke stejnému závěru: perorální antibiotika jsou stejně dobrá jako intravenózní. Ve všech mých hledání (i když moje hledání není v žádném případě systematické)jsem ještě nenašel studii, kde IV antibiotika byla ve skutečnosti lepší než perorální.
Harms
existují poškození spojená s IV antibiotiky. Dokonce i jediná dávka IV antibiotik na pohotovostním oddělení byla spojena s významným zvýšením průjmu spojeného s antibiotiky. (Haran 2014) intravenózní terapie může navíc vést k flebitidě, trombóze, extravazačnímu poškození, lokalizované infekci a bakterémii. (Li, 2015) celkové riziko bakteriémie je nízká, s periferní IV přístup, ale to se zvyšuje s délkou terapie, a můžeme očekávat, že mezi 0,2 a 2 případy na každých 1000 intravenózní katétr dní. (Maki 2006, Edgeworth 2009). Aby se usnadnila ambulantní intravenózní léčba, lékaři často volí léky, které jsou dávkovány jednou denně, které jsou zbytečně široké spektrum. Kromě toho, i když se provádí ambulantně, je intravenózní terapie výrazně dražší než perorální terapie. (Li 2015)
shrnutí
Když to všechno dohromady, myslím, že je zcela jasné, že perorální antibiotika by měla být používána u drtivé většiny pacientů s celulitidou. Zdá se, že i pacienti, kteří již užívali perorální antibiotika, se při randomizaci na cefalexin daří skvěle. (Aboltiny 2015) ve skutečnosti se zdá, že perorální antibiotika jsou tou správnou volbou pro téměř každou infekční chorobu, která byla studována. To dává smysl, vzhledem k tomu, že bakterie žijící ve vašich tkáních zůstává nevědomá vstupu antibiotika.
je zřejmé, že existují chvíle, kdy je nutná intravenózní léčba. Pokud pacient nemůže polykat. Pokud požadovanou dávku nelze tolerovat perorálně. Pokud perorální antibiotika nemohou být absorbována, buď kvůli chemické struktuře antibiotika, nebo kvůli střevním problémům, které se často vyskytují u kriticky nemocných. Nebo v naléhavých scénářích, kdy by mohlo záležet na rychlém dosažení maximálních hladin antibiotik. Ty však představují menšinu klinických scénářů, zejména při diskusi o celulitidě.
je čas, abychom rozptýlili magické myšlení, které obklopuje IV antibiotika.
Novější příspěvek na ústní vs IV antibiotika: Perorální antibiotika jsou rovnocenné IV (znovu) – OVIVA trial (Li 2019)
Související otázka: myslíte si, potřebujete antibiotika v pes kousne?
Addo-Yobo E, Chisaka N, Hassan m. perorální amoxicilin versus injekční penicilin pro těžkou pneumonii u dětí ve věku 3 až 59 měsíců: randomizovaná multicentrická studie ekvivalence. Lancet (Londýn, Anglie). ; 364(9440):1141-8. PMID: 15451221
Agweyu, Gathara D, Oliwa J. Ústní amoxicilin proti benzyl penicilin pro těžké pneumonie mezi keňské děti: pragmatický randomizované kontrolované noninferioritu soudu. Klinické infekční nemoci: oficiální publikace americké společnosti pro infekční nemoci. 2015; 60(8):1216-24. PMID: 25550349
Atkinson M, Lakhanpaul M, Smyth A. Srovnání ústní amoxicilin a intravenózní benzyl penicilin pro komunitní pneumonie u dětí (PIVOT trial): multicentrické pragmatické randomizovaných kontrolovaných rovnocennosti soudu. Hrudník. 2007; 62(12):1102-6. PMID: 17567657
Edgeworth J. infekce intravaskulárním katétrem. Journal of hospital infection. 2009; 73(4):323-30. PMID: 19699555
Castro-Guardiola, Viejo-Rodríguez AL, Soler-Simon S. Účinnost a bezpečnost perorální a brzy-switch terapie komunitní pneumonie: randomizované kontrolované studii. American journal of medicine. 2001; 111(5):367-74. PMID: 11583639
Conterno LO, Turchi MD. Antibiotika pro léčbu chronické osteomyelitidy u dospělých. Cochrane databáze systematických recenzí. 2013; PMID: pubmed
Haran JP, Hayward G, Skinner, S. Faktory ovlivňující rozvoj antibiotiky spojené průjem v ED u pacientů propuštěno domů: riziko podávání antibiotik. American journal of emergency medicine. 2014; 32(10):1195-9. PMID: 25149599
Hazir T, Fox LM, Nisar YB. Ambulantní krátkodobá vysoká dávka perorálního amoxicilinu pro léčbu těžké pneumonie u dětí: randomizovaná studie rovnocennosti. Lancet (Londýn, Anglie). 2008; 371(9606):49-56. PMID: 18177775
Heldman AW, Hartert TV, Ray SC. Perorální antibiotická léčba pravostranné stafylokokové endokarditidy u injekčních uživatelů drog: prospektivní randomizované srovnání s parenterální terapií. American journal of medicine. 1996; 101(1):68-76. PMID: pubmed
Kilburn SA, Featherstone P, Higgins B, žíhaná R. intervence pro celulitidu a erysipel. Cochrane databáze systematických recenzí. 2010; PMID: 20556757
Li HK, Agweyu A, English M, Bejon P. nepodporovaná preference intravenózních antibiotik. PLoS medicine. 2015; 12 (5): e1001825. PMID: 25992781
MacGregor RR, Graziani AL. Orální podávání antibiotik: racionální alternativa k parenterální cestě. Klinické infekční nemoci: oficiální publikace americké společnosti pro infekční nemoci. 1997; 24(3):457-67. PMID: 9114201
Maki DG, Kluger DM, Crnich CJ. Riziko infekce krevního řečiště u dospělých s různými intravaskulárními zařízeními: systematický přehled 200 publikovaných prospektivních studií. Mayo Clinic řízení. 2006; 81(9):1159-71. PMID: 16970212
Oosterheert JJ, Bonten MJ, Schneider MM. Účinnost předčasný přechod z intravenózní na perorální antibiotika v těžké komunitní pneumonie: multicentrické randomizované studie. BMJ (klinický výzkum ed.). 2006; 333(7580):1193. PMID: 17090560
Siegel RE, Halpern NA, Almenoff PL, Lee A, Cashin R, Greene JG. Prospektivní randomizovaná studie lůžkových iv. antibiotika pro komunitní pneumonii. Optimální trvání léčby. Hruď. 1996; 110(4):965-71. PMID: 8874253
Strohmeier Y, Hodson EM, Willis NS, Webster AC, Craig JC. Antibiotika pro akutní pyelonefritidu u dětí. Cochrane databáze systematických recenzí. 2014; PMID: 25066627
Vidal L, Ben Dor I, Paul M. perorální versus intravenózní antibiotická léčba febrilní neutropenie u pacientů s rakovinou. Cochrane databáze systematických recenzí. 2013; PMID: 24105485
Vogel F, Lode H. použití ústní temafloxacin ve srovnání s parenterální cefalosporiny u hospitalizovaných pacientů s pneumonií. Journal of antimikrobiální chemoterapie. 1991; 28 Suppl C: 81-6. PMID: 1664833