Leukotrieny aktivaci imunitního systému po infekci, poranění nebo kontaktu s alergeny. Ačkoli jejich role v zánětlivých procesech je prospěšná pro boj s nemocemi, vyšší hladiny těchto chemikálií mohou přispět k stavům, jako je astma, artritida a alergické reakce. Čtěte dále a dozvíte se více o leukotrienech a jejich funkci.
co jsou leukotrieny?
leukotrieny jsou chemické posly, které silně aktivují imunitní odpověď. Tyto molekuly jsou tvořeny rozpadem kyseliny arachidonové (AA), složky mastných kyselin buněčných membrán, která působí jako prekurzor pro různé zánětlivé chemikálie.
přesněji enzym 5-lipoxygenáza (5-LOX) přeměňuje kyselinu arachidonovou na leukotrien A4 (LTA4) v bílých krvinkách.
v Závislosti na enzymy přítomné v buňce, LTA4 je pak převeden do dvou hlavních typů leukotrieny:
- Leukotrienu B4 (LTB4): Tento typ je tvořen v buňkách imunitního systému s enzymem LTA4H (neutrofily a monocyty). Jeho hlavní funkcí je podporovat zánět aktivací produkce zánětlivých buněk (neutrofilů) a molekul (cytokinů) a nábor buněk do specifických tkání .
- Cysteinyl leukotrieny (CysLT): v imunitních buňkách s enzymem LTC4 syntázou (žírné buňky a eozinofily) se LTA4 transformuje na leukotrien C4. Mimo buňky se leukotrien C4 převádí na leukotrieny D4 a E4. Tyto typy leukotrienů utahují svaly dýchacích cest a vytvářejí přebytečný hlen během alergických reakcí .
produkce leukotrienu
během zánětu nebo poškození tkáně se kyselina arachidonová uvolňuje z buněčných membrán enzymem cPLA2 .
volná kyselina arachidonová pak může být rozložena pro produkci leukotrienů nebo prostaglandinů .
zdroj:
Lipoxygenase Dráhy
5-Lipoxygenase Cestu,
Funkce Leukotrienu B4 (LTB4)
Leukotrien B4 má několik funkcí během zánětu a imunitní obrany.
1) Podporuje Migraci Bílých Krvinek
Leukotrien B4 rekruty bílé krvinky (neutrofily, CD4+ T lymfocyty, a CD8+ T-buněk) do místa zánětu a poranění vazbou na svůj receptor (BLT1) na tyto buňky .
v reakci na infekce a alergické reakce uvolňují imunitní buňky (žírné buňky) leukotrieny, které přitahují do postižených oblastí bílé krvinky (neutrofily a CD8+ T buňky).
2) zvyšuje antimikrobiální obranu
v lidských bílých krvinkách stimuluje leukotrien B4 produkci molekul se silnými antimikrobiálními účinky (např.
kromě odstraňování bakterií a virů tyto molekuly také zvyšují produkci leukotrienu B4 .
U myší infikovaných virem influenzy, leukotrien B4 výrazně snižuje množství viru v plicích, stimulací uvolňování antimikrobiálních proteinů .
Podobně, v klinické studii na 23 zdravých lidí, stříkání leukotrien B4 v nose, zvýšená produkce myeloperoxidáza (MPO) a další antimikrobiální proteiny po 4 hodinách .
navíc v buněčných studiích bílé krvinky (neutrofily) aktivované leukotrienem B4 účinně usmrtily několik virů .
v jiné klinické studii u 18 zdravých lidí infikovaných virem HRV-16 však leukotrien B4 po 6 dnech nesnížil výskyt běžného nachlazení a jeho příznaků .
leukotrien B4 může také zvýšit fagocytózu nebo pohlcení bakterií a jiných mikroorganismů způsobujících onemocnění bílými krvinkami(např. Dělá to vazbou na receptor na těchto buňkách a aktivací buněčných signálů, které iniciují proces .
aktivované imunitní buňky zase přitahují více buněk, které produkují leukotrien B4, což vede k aktivnějším imunitním buňkám .
leukotrien B4 také potlačuje působení jiného tukového posla (PGE2) při blokování fagocytózy .
3) Určuje dobu Trvání Zánětlivé Odpovědi
PPARa je protein, který podporuje produkci enzymů podílejících se na odbourávání mastných kyselin a jejich deriváty, jako leukotrien B4. Protože leukotrien B4 aktivuje PPARa, jeho interakce s tímto proteinem řídí zánětlivou odpověď snížením jejího trvání .
4) aktivuje imunitní odpověď
leukotrien B4 se váže na svůj receptor (BLT1)na dendritických buňkách (bílé krvinky, které zachycují a tráví cizí látky). To vede ke zvýšené produkci IL-12, která je nutná pro vývoj imunity Th1 .
Funkce Cysteinyl-Leukotrieny (CysLT)
Cysteinyl-leukotrieny (leukotrieny C4, D4 a E4) jsou většinou známé pro jejich silný schopnost sevřít dýchací cesty, zvýšit produkci hlenu a podporovat otok a zánět v plicích, který zhoršuje příznaky astmatu.
1) Nábor Bílých Krvinek
Vdechování leukotrienu E4 zvýšený počet bílých krvinek (eosinofilů a neutrofilů) v hlenu sliznice dýchacích cest po dobu 4 hodin u pacientů s astmatem .
V buňce-na základě studie, cytokiny IL-4 a IL-13 zvýšená produkce cysteinyl-leukotrienového receptory (CysLT1) v lidských monocytů a plicní makrofágy (bílé krvinky, které pohlcují a „jíst“ cizí a škodlivé látky) .
receptory pro cysteinyl leukotrieny jsou také vysoce koncentrované v bílých krvinkách (eozinofily a žírné buňky) z nosních tkání pacientů se sennou rýmou a zánětem nosu .
podobně se v bílých krvinkách zvyšuje produkce cysteinylleukotrienových receptorů (CysLT1) u lidí s chronickým zánětem nosu citlivým na aspirin (rinosinusitida).
2), Spustí Produkci Cytokinů
Leukotrieny D4 a E4 spustí uvolnění IL-4 eozinofily (bílé krvinky, které bojují proti virové a parazitární infekce a způsobit alergické příznaky). Molekuly, které blokují cysteinylové receptory (CysLT1), zabraňují produkci tohoto cytokinu .
žírné buňky (bílé krvinky zapojené do alergických reakcí) také uvolňují různé cytokiny včetně IL-5 a TNF-α v reakci na stimulaci leukotrienem C4 a E4 .
3) Potřebné pro Imunitní Buňky Dopravy a Funkce
Leukotrieny C4, D4 a obnovit migraci dendritických buněk (bílých krvinek, které uklízet cizí látky) v myších, kterým chybí protein, který transportuje leukotrien C4 vně buňky po jeho syntéze .
u astmatických myší vyvolaly cysteinyl leukotrieny odpověď Th2 v plicích zvýšením produkce IL-5 z dendritických buněk .
4) Podporovat Krevní cévy Leakiness
U myší s deficitem v obou enzym, který dělá cysteinyl-leukotrieny (LTC4S), nebo receptory pro cysteinyl-leukotrieny (CysLT1), krevní cévy k úniku byl snížen o 50%. Tyto výsledky naznačují zapojení cysteinyl leukotrienů do zvyšování netěsnosti krevních cév .
Další Funkce Leukotrienů
1) Zvýšení Tvorby Bílých Krvinek
vazba na cysteinyl-leukotrienového receptory (CysLT1) na krev a buňky kostní dřeně, leukotrien D4 stimuluje tvorbu eozinofily (bílé krvinky zapojené do parazitárních a alergických reakcí) .
U myší, přidáním leukotrieny B4, C4, D4 a buněk kostní dřeně dříve léčených blokátory leukotrienu výroba obnovena tvorbu různých typů bílých krvinek .
Cysteinyl leukotrieny mohou také potlačit inhibici produkce bílých krvinek (eozinofilů )jinými zánětlivými molekulami (prostaglandin E2).
2) úbytek kostní hmoty
kostní hmota je udržována rovnováhou mezi tvorbou kosti a úbytkem kostní hmoty. Během úbytku kostní hmoty buňky nazývané osteoklasty rozkládají kostní tkáň a uvolňují její minerály, včetně vápníku, do krve. V buněčných studiích přidání leukotrienů B4 a D4 k osteoklastům ptáků zvýšilo aktivitu úbytku kostní hmoty těchto buněk .
navíc leukotrien B4 podporoval produkci funkčních osteoklastů v lidských bílých krvinkách .
leukotrieny všech typů se také podílely na náboru a produkci osteoklastů během úbytku kostní hmoty u myší .
Leukotrieny a Zdraví
Když tvořil nadměrně nebo nevhodně, leukotrieny mohou být zapojeny do vzniku nebo udržování chronických zánětlivých onemocnění.
1) astma
lidé s astmatem jsou velmi citliví na dýchání cysteinylových leukotrienů C4, D4 a E4. Tyto molekuly zužují dýchací cesty, zvyšují produkci hlenu a podporují netěsnost krevních cév v plicích .
kromě toho rekrutují zánětlivé buňky (eozinofily), které se podílejí na vývoji astmatu do sliznice dýchacích cest .
leukotrien B4 také zhoršuje příznaky astmatu. Ačkoli to neomezuje dýchací cesty, leukotrien B4 způsobuje hromadění tekutin a zvyšuje sekreci hlenu, čímž se snižuje vnitřní šířka dýchacích cest .
Nachází se ve vysoké koncentraci ve vzorcích dechu pacientů s těžkým a chronickým astmatem .
CD8+ T buňky hrají roli ve vývoji zúžení a zánětu dýchacích cest. Podskupina těchto buněk obsahujících receptor leukotrienu B4 (BLT1) byla identifikována v plicní tkáni pacientů s astmatem, což naznačuje zapojení leukotrienu B4 do astmatu .
Navíc, ve dvou klinických studiích na 50 lidí, drog (zileuton), který inhibuje enzym, který je leukotrienů (5-LOX) zlepšení příznaků u pacientů s astmatem .
2) alergie
lidé se sennou rýmou (alergická rýma) vykazují zvýšené hladiny všech typů leukotrienů v nosu a dechu .
kromě toho bílé krvinky od pacientů s astmatem produkují více leukotrienu B4 a C4 než u zdravých jedinců .
Kromě toho, léky, které inhibují enzym, který je leukotrienů (5-LOX) u lidí s sezónní alergie snižuje příznaky a leukotrienu B4 úrovně .
lidé s chronickými sinusovými infekcemi také příznivě reagují na léky, které blokují receptory cysteinyl leukotrienu .
oba typy leukotrienů se podílejí na vývoji ekzému. Leukotrien B4 rekrutuje zánětlivé buňky na kůži (neutrofily, eozinofily a Th2 buňky), zatímco cysteinyl leukotrieny způsobují zjizvení kůže .
kromě toho se vysoké hladiny leukotrienu B4 a C4 nacházejí v kožních lézích lidí s ekzémem .
u myší s ekzémem způsobuje poškrábání alergický zánět kůže, který je zprostředkován vazbou leukotrienu B4 na jeho receptor .
leukotrien B4 také způsobuje migraci bílých krvinek do sliznice vnějšího oka. To může částečně vysvětlit, proč jsou hladiny leukotrienu B4 vyšší u slz pacientů se sezónním alergickým růžovým okem .
buňky vylučující hlen potkana a lidského oka obsahují receptory pro cysteinyl leukotrieny. Při stimulaci leukotrienem D4 tyto buňky vylučují hlen, který se přenáší na povrch oka. Tato aktivita může hrát roli při alergických očních stavech .
Ošetření pro alergický zánět spojivek patří:
- kombinace histaminu H1 receptorů blokátory a léky, které blokují enzymy, které se leukotrien B4
- Leukotrienu B4 a cysteinyl-leukotrienového receptoru blokátory .
V anafylaxe, život ohrožující alergická reakce, která se vyskytuje po expozici alergenu, zvýšení krevní cévy leakiness je zásadní, protože to zvyšuje transport molekul podpora reakce (leukotrieny, prostaglandiny, histamin) .
myši postrádající hlavní receptory cysteinyl leukotrienů (CysLT1) vykazovaly sníženou netěsnost krevních cév během alergických reakcí na kůži. Tato odpověď byla zvýšena u myší produkujících vysoké hladiny jiného typu cysteinylleukotrienového receptoru (CysLT2).
3) srdeční onemocnění
leukotrien B4 se produkuje v placích (hromadění cholesterolu, tuku a vápníku) uvnitř tepen .
kromě toho mají pacienti se srdečním onemocněním vyšší hladiny leukotrienu E4 v moči .
kromě toho nedostatky enzymů podílejících se na produkci leukotrienu, stejně jako léčba léky, které blokují tyto enzymy, zabránily ztvrdnutí tepny u myší .
produkce všech enzymů zapojených do dráhy leukotrienu se zvyšuje v buňkách umístěných v arteriálních stěnách pacientů s kornatěním tepen .
u myší krmených dietou s vysokým obsahem tuku delece enzymu, který iniciuje produkci leukotrienů (5-LOX) chráněných proti aneuryzmatu aorty (boule ve stěně aorty). Tyto účinky však zmizely při normální stravě .
jak delece receptoru leukotrienu B4 (BLT1), tak léčba lékem, který blokuje tento receptor, zabránily časnému rozvoji aneuryzmatu u myší .
produkce cysteinyl leukotrienů je vyšší ve stěně aneuryzmat aorty lidského žaludku (zvětšení žaludeční aorty). To způsobuje uvolňování enzymů podílejících se na vývoji a prasknutí aneuryzmat .
podobně byly pozorovány zvýšené hladiny cysteinyl leukotrienů jak u myší, tak u lidských pacientů po ischemii mozku .
u potkanů imunitní buňky (makrofágy) produkující leukotrien B4 poškozují krevní cévy v plicích. Tomuto účinku bylo zabráněno blokováním receptoru leukotrienu B4 .
vysoké hladiny cysteinyl leukotrienů byly zjištěny u novorozenců s vysokým krevním tlakem v plicích. Špatný klinický výsledek po diagnóze byl spojen s vysokými hladinami leukotrienů B4, C4 a E4 .
produkce leukotrienu je aktivována u lidí se zúžením aortální chlopně (stenóza). Jeho zánětlivá role zvyšuje závažnost tohoto onemocnění .
4) Chronická Obstrukční Plicní Nemoc (CHOPN)
Leukotrien B4 je vyšší ve vydechovaném dechu vzorky pacientů s CHOPN než u těch zdravých lidí .
nábor bílých krvinek do dýchacích cest stoupá během progrese CHOPN a klesá během jejího zotavení .
5) metabolické poruchy
myši s diabetem typu 1 vykazovaly vyšší hladiny leukotrienu B4 v krvi. Výsledkem bylo, že jejich bílé krvinky (makrofágy) produkovaly vyšší hladiny zánětlivých cytokinů. Léčba blokátory syntézy inzulínu nebo leukotrienu obnovila hladiny leukotrienu B4, čímž se snížil zánět .
hladiny leukotrienu B4 jsou zvýšeny v tukové tkáni, kde vyvolávají produkci cytokinů a zhoršují zánět .
vazba leukotrienu B4 na jeho receptor podporuje inzulínovou rezistenci u obézních myší .
dále je enzym 5-LOX produkující leukotrien aktivován jak u myší s inzulínovou rezistencí, tak v tukové tkáni obézních pacientů .
jeho nedostatek snižuje zánět jater a smrt jaterních buněk u myší .
ačkoli jeho produkty leukotrien B4 a D4 mohou způsobit smrt jaterních buněk, 5-LOX také hraje roli při udržování funkce pankreatu .
6) rakovina
hladiny leukotrienu B4 jsou zvýšeny v lidských tkáních rakoviny tlustého střeva a prostaty .
kromě toho je produkce jeho receptoru vyšší u lidských nádorů pankreatu .
také u potkanů blokování enzymu podílejícího se na tvorbě leukotrienu B4 snižuje rakovinu jícnu .
v buněčných studiích vedly vysoké hladiny leukotrienu D4 ke zvýšené produkci COX2 tlustého střeva, který podporuje rakovinu tlustého střeva .
Cysteinyl leukotrienové receptory (CysLT1)jsou také velmi hojné u rakoviny tlustého střeva a prostaty. Vyšší koncentrace jsou spojeny se špatným přežitím .
leukotrieny obou typů navíc zvyšují přežití, lepivost a migraci buněk rakoviny tlustého střeva .
cysteinyl leukotrieny však mají protichůdné účinky u kolorektálního karcinomu. V závislosti na tom, na který receptor se váží, mohou podporovat (CysLT1) nebo snížit (Cysllt2) reprodukci rakovinných buněk .
7) Revmatoidní Artritida
Leukotrien B4 příčiny zánětlivých bílých krvinek (neutrofilů), aby držet na stěnách krevních cév, což podporuje revmatoidní artritidy rozvoj aktivací zánětlivé reakce .
kromě toho se produkce receptorů leukotrienu B4 zvyšuje v kloubních tkáních a buňkách od lidí s revmatoidní artritidou .
závažnost tohoto onemocnění je snížena léčbou, která blokuje tyto receptory .
delece proteinu, který aktivuje enzym zodpovědný za produkci leukotrienu (5-LOX), snížila závažnost revmatoidní artritidy o 73% a její incidenci o 23% u myší .
podobně je přítomnost funkčních enzymů, které tvoří leukotrien B4, vyžadována u myší k rozvoji onemocnění .
8) Neurodegenerativní Onemocnění
aktivací zánětlivých NF-kB dráhy, leukotrien D4 zvyšuje enzymy, které produkují amyloid-β, v konečném důsledku se zvyšuje riziko Alzheimerovy choroby .
eliminace enzymu potřebného pro produkci leukotrienu (5-LOX) zpomaluje progresi Alzheimerovy choroby u myší .
je zajímavé, že lidé s Alzheimerovou chorobou vykazují zvýšenou produkci tohoto enzymu a hladiny leukotrienu B4 ve srovnání se zdravými jedinci .
podobně u myších mozkových buněk léčených neurotoxinem byla zvýšena produkce enzymu, který iniciuje syntézu leukotrienu (5-LOX) a leukotrienu B4, což způsobilo smrt mozkových buněk. Přidání blokátoru tohoto enzymu podpořilo přežití těchto mozkových buněk .
9) Bolest Žaludku
U lidí s familiární Středomořské horečky (FMF), zánětlivé onemocnění, způsobující bolest žaludku, leukotrien B4 hladiny v moči je vyšší, než u zdravých lidí .
navíc se vysoké koncentrace leukotrienů B4, C4 a D4 nacházejí v žaludečních šťávách dětí infikovaných Helicobacter pylori, což způsobuje bolest žaludku .
u 5 dětí trpících potravinovými alergiemi blokování leukotrienových receptorů léky (montelukast sodný) zabránilo bolesti žaludku během roku perorální imunoterapie .
Tato strategie také ulevilo příznaky bolesti žaludku v jiných zánětlivých onemocnění, jako Henoch-Schönlein purpura, mastocytóza, a eozinofilní gastroenteritida .
Naopak, bolest žaludku, bolest byla nejčastější non-psychiatrické nežádoucí účinky pozorované u dětí s astmatem nebo brzy sípání léčeni leukotriene receptor blokátory .
10) citlivost na bolest
po poškození nervů jsou hladiny leukotrienu B4 a jeho receptoru (BLT1) vyšší v buňkách míšního nervu. To zvyšuje aktivitu receptorů zapojených do bolesti (NMDA), což nakonec zvyšuje citlivost na bolest .
podobně vazba leukotrienu B4 na jeho receptor zvyšuje aktivitu receptoru zapojeného do zánětlivé bolesti (TRPV1). Při nízkých koncentracích tohoto leukotrien vyvolat tento proces, vyšší koncentrace umožňují leukotrien B4 vázat se na jiné receptory (BLT2), což vede k opačnému efektu .
11) zjizvení plicní tkáně
u myší, které postrádají nezbytné látky pro produkci leukotrienu, byl snížen chronický zánět plic a zjizvení tkáně .
další čtení
- leukotrieny: Inhibitory & Přírodní způsoby jejich blokování
leukotrieny jsou sloučeniny vyrobené z kyseliny arachidonové, které aktivují imunitní a zánětlivé reakce. Jsou potřebné pro zdravé imunitní reakce na patogenní mikroby a přitahují a aktivují bílé krvinky k prevenci a řešení onemocnění.
nadměrné leukotrieny mohou podporovat nezdravou zánětlivou reakci. Lidé s astmatem, alergiemi, srdečními chorobami, metabolickými poruchami a jinými zánětlivými stavy mají tendenci mít vyšší hladiny leukotrienů než zdraví jedinci. Leukotrieny mohou také zvýšit citlivost na bolest a podpořit úbytek kostní hmoty.