L-Arginin a Hypertenze

Abstrakt

vysoký krevní tlak je hlavní zdravotní problém postihující téměř 50 milionů lidí ve Spojených Státech. Navzdory silné příčinné souvislosti s komplikacemi kardiovaskulárních onemocnění, včetně infarktu myokardu, srdečního selhání a mrtvice, většina pacientů s hypertenzí nedosahuje optimální kontroly krevního tlaku. Očekává se, že prevalence hypertenze vzroste se stárnoucí populací, rostoucí epidemií obezity a rostoucím výskytem metabolického syndromu. Endoteliální dysfunkce a snížená bioaktivita oxidu dusnatého (NO) představují významné patofyziologické abnormality spojené s hypertenzním kardiovaskulárním onemocněním. Jedinci s hypertenzí mít tupé epikardiální a odolnost cévní dilatace k endotelu odvozené od oxidu dusnatého (EDNO) agonisté v periferní a koronární oběh, který pravděpodobně přispívá k mechanismy změněné cévní tonus v hypertenze. Aminokyselina L-arginin slouží jako hlavní substrát pro vaskulární produkci NO. Četné studie, i když ne jednotně, prokázat příznivý účinek na akutní a chronický L-arginin suplementace na EDNO výroby a endoteliální funkce, a L-arginin bylo prokázáno, že snížení krevního tlaku v některých forem experimentální hypertenze. Tento stručný přehled pojednává o potenciální roli L-argininu při hypertenzi a přezkoumává možné mechanismy působení L-argininu včetně modulace produkce EDNO, změny asymetrického dimethylargininu (ADMA):L-argininová rovnováha a možné zlepšení citlivosti na inzulín. S ohledem na rostoucí prevalenci hypertenze mohou být oprávněné randomizované klinické studie u lidí zkoumající potenciální terapeutickou úlohu L-argininu.

Přibližně 50 milionů lidí ve Spojených Státech jsou hypertenzní definována jako zvýšený systolický krevní tlak ≥ 140 mm Hg (o 18,7 kPa) nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mm Hg (12.0 kPa) (1). Hypertenze je přímo spojena s kardiovaskulárními komplikacemi, včetně ischemické choroby srdeční, hypertrofie levé komory a srdečního selhání. Představuje nejčastější rizikový faktor pro cévní mozkovou příhodu a významně přispívá k rozvoji renální insuficience a konečného onemocnění ledvin. Údaje shromážděné z National, Heart, Lung a Blood Institute (NHLBI)4 Framingham Heart Study a Sedmá zpráva společného Národního výboru (JNC-7) naznačují, že většina jedinců se během svého života vyvine hypertenze (2). Odhaduje se, že na každých 20/10 mm Hg (2.7/1.3-kPa), vzestup krevního tlaku, tam je zdvojnásobení rizika kardiovaskulárního úmrtí. Očekává se, že počet pacientů s hypertenzí poroste kvůli postupnému stárnutí populace. V mladších jedinců, epidemie obezity, která v současné době postihuje 65% obyvatel USA a jeho odkaz zvýšený krevní tlak a metabolický syndrom je pravděpodobně produkovat ohromující nárůst prevalence hypertenze (3). Úmrtnost na infarkt myokardu, mrtvice a dalších cévních onemocnění setrvale klesat s efektivní antihypertenzní léčby, a léčba hypertenze představuje druhý nejčastější důvod pro lékař návštěv v ordinaci a předpis léky terapie. Nicméně, národní údaje průzkumu ukazují, že až 70% Američanů jsou si vědomi jejich zvýšený krevní tlak, a pouze jedna třetina osob s hypertenzí jsou adekvátně léčeni, nebo dosáhnout optimální kontroly krevního tlaku. Doplňkové terapeutické intervence ke stávajícím paradigmatům léčby mají potenciál pro výrazné terapeutické účinky.

Endoteliální dysfunkce u hypertenze

S významem pro dusnatého/l-arginin dráhy, je zřejmé, že endotel reguluje cévní tonus prostřednictvím syntézy a zpracování vazodilatačních mediátorů včetně NE (4). Endotelu odvozené od oxidu dusnatého (EDNO) upravuje arteriální tón přes dilatátor působení na cévní hladké svalové buňky, které závisí na rozpustné guanylyl cyklázy aktivace a následné zvýšení intracelulární cyklický 3’5′-guanosin monophospate (cGMP). Studie prokazující zvýšený krevní tlak u zvířat postrádajících endoteliální syntázu oxidu dusnatého (NOS) poskytují důkaz o úloze NO v regulaci arteriálního tlaku (5). Farmakologické důkazy na podporu tohoto tvrzení je poskytována pozorování, že infuze NOS inhibitory jako NG-monomethyl-l-arginin (l-NMMA) vyvolává akutní zvýšení krevního tlaku u zvířat, a dlouho-termín Č. inhibice vede k chronické arteriální hypertenze (6). Studie klinické hypertenze u lidí, které zkoumaly vazomotorické odpovědi, také poskytují důkaz o ztrátě žádné bioakce v tomto chorobném stavu. Koronární cévní dilatace, aby EDNO-agonisty je narušena u pacientů s esenciální hypertenzí, a podobné nálezy jsou hlášeny ve většině (7,8), ale ne všechny (9), klinické studie předloktí oběhu. l-NMMA snižuje klidový krevní tok menší u pacientů s hypertenzí, což svědčí o porucha bazální i stimulované uvolňování EDNO u hypertenze (10). Snížená žádná syntéza nebo zvýšená inaktivace mohou hrát důležitou roli při změnách vaskulárního tónu přispívajících ke zvýšené arteriální rezistenci. V některých studiích, cévní relaxace na nitroglycerin je také zaobleny (11), což naznačuje, spojené změny v cévní hladké svalové reakci na NE odvozený z endotelu nebo exogenní zdroj v pokročilé hypertenze.

oxid dusnatý inaktivace v důsledku nadbytečné generace reaktivních forem kyslíku, zvýšení produkce endogenního vazokonstriktory, jako jsou angiotenzin II a endotelin, snížená biologická dostupnost l-argininu, a vady v intracelulární transdukční je několik navrhovaných mechanismů podílí na patofyziologii hypertenze (12). Kromě funkční abnormality v systémové vaskulatury, studie na zvířatech hypertenze také poskytnout informace o mechanismech poškození EDNO akce v renální regulace objemu plazmy a hemodynamiky, i když nálezy jsou vysoce závislé na experimentálním modelu. Například u potkanů citlivých na sůl Dahl vyvolává zatížení chloridem sodným endoteliální dysfunkci a hypertenzi, zatímco krevní tlak a vazodilatační reakce zůstávají normální, když tato zvířata konzumují dietu s nízkým obsahem soli. V tomto modelu L-arginin zabraňuje vzniku hypertenze a tento účinek může být překonán inhibitorem NOS (13). Nyní se rozumí, že renovaskulární produkce NO moduluje vylučování soli a vody a že hypertenze citlivá na sůl může odrážet zhoršení bez účinku (14). Naproti tomu u spontánně hypertenzních potkanů, l-arginin nebrání rozvoji zvýšený krevní tlak, argumentovat proti absolutní nebo relativní nedostatek Č. substrátu v některých mechanismů hypertenze.

zda se endoteliální dysfunkce vyvíjí v důsledku chronicky zvýšeného krevního tlaku nebo se podílí na patogenezi samotné hypertenze, zůstává nejasná. U potkanů způsobuje blokáda syntézy NO chronickým podáním l-NMMA těžkou hypertenzi (15) a myši s nedostatkem endoteliálního genu NOS jsou hypertenzní (5,16). Normotenzních potomků pacientů s esenciální hypertenzí prokázat zaobleny acetylcholinu zprostředkované relaxace, která může být zlepšena tím, že podávání l-argininu, což znamená, že primární abnormalitu nebo genetickou základ pro vadu v ŽÁDNÉ činnosti v některé formy hypertenze (17). V kontrastu, důkaz, že vazomotorické dysfunkce může být druhotným jevem je navrhl studií, které prokazují, že akutní hypertenze zhoršuje mikrovaskulární odpovědi, a antihypertenzní léčba má potenciál k obnovení EDNO akce (18).

nedávné longitudinální studie ukazují, že ztráta endoteliální homeostázy při hypertenzi hraje klíčovou roli v komplikacích myokardu, mozku a ledvin spojených s onemocněním. Na podporu tohoto, Perticone et al. (19) zkoumala cévní odpovědi na acetylcholin u pacientů s neléčenou hypertenzí, a po 31-mo follow-up období, vykázaly výrazný nárůst nežádoucích kardiovaskulárních příhod u pacientů s endoteliální dysfunkcí. Důležitá je také nedávná studie Modeny et al. (20), který zkoumal brachiální tepně průtok–zprostředkované dilatace v 400 po sobě jdoucích postmenopauzálních žen s mírnou až středně těžkou hypertenzí poskytuje důkaz, že obnovení endoteliální homeostázy může být rozhodující pro celkové kardiovaskulární výsledky u pacientů s hypertenzí. V této prospektivní studii, selhání ke zlepšení endoteliální funkce v rámci 6-mo období farmakologické léčby předpověděl špatnému kardiovaskulární výsledek nezávislý způsob léčby nebo rozsah snížení krevního tlaku. Celkově tyto doplňkové klinické studie naznačují, že reverzace endoteliální dysfunkce může být důležitým terapeutickým cílem u hypertenzních cévních onemocnění.

l-Arginin, vazomotorickou funkci, a vysoký krevní tlak

Protože ztráta NENÍ bioaktivita je ústředním prvkem endoteliální dysfunkce u hypertenze, poskytování doplňkového substrátu posílit ŽÁDNOU výroby bylo navrženo jako racionální léčebný přístup. Podávání L-argininu zlepšilo vazodilataci závislou na endotelu v řadě klinických studií u lidí s hypercholesterolemií a aterosklerózou (21,22). Pouze několik studií však zkoumalo účinek l-argininu na vazomotorickou funkci specificky u hypertenze a výsledky byly smíšené. Například, v 14 subjektů se zvýšenou hladinou krevního tlaku, infúze l-arginin neměl rozšířit acetylcholinu zprostředkované předloktí průtok krve, argumentovat proti absolutní nebo relativní nedostatek Č. substrátu (23). Naproti tomu 6 g perorálního L-argininu akutně zlepšilo dilataci zprostředkovanou průtokem brachiální tepny u pacientů s esenciální hypertenzí, ale zlepšené dilatační odpovědi nebyly spojeny se sníženým arteriálním tlakem (24). Existuje také nedostatek informací o úloze L-argininu při modulaci hemodynamiky specificky u hypertenzních pacientů, i když několik řádků důkazů prokazuje mírný účinek na snížení krevního tlaku při léčbě. Ve zprávě o pacientech s nově diagnostikovanou mírnou až středně závažnou hypertenzí byl perorální L-arginin (2 g t.i.d.) snížený arteriální tlak a zlepšená endoteliální funkce po 1 wk léčby (25). U pacientů s mírnou hypertenzí snížila infuze L-argininu (500 mg / kg po dobu 30 minut) průměrný krevní tlak o 8% a snížila renovaskulární rezistenci (26). l-arginin snižuje sérový endotelin-1 a angiotensin II ,což může hrát roli v jeho hypotenzním účinku (27,28). Naproti tomu l-arginin nevyvolával hypotenzi u dospělých s akcelerovanou maligní hypertenzí, což naznačuje, že trvání onemocnění, závažnost a základní stupeň endotelové dysfunkce mohou být důležitými faktory odpovědi na léčbu (29). Hemodynamické účinky l-argininu jsou také patrné u normálních jedinců, kteří vykazují na dávce závislé snížení arteriálního tlaku se zvyšujícími se dávkami až 30 g L-argininu (30). V normotenzních dospělí, 30 min infuze l-arginin (500 mg/kg) snižuje střední arteriální tlak o ∼9%, a to hypotenzní účinek byl spojen se zvýšeným vypršela NE a plazmy, l-citrulin, které poskytují důkazy pro zvýšenou endogenní produkce no (31). Tato zjištění rozšířit i na normotenzních dětí, kteří prokáží svižné pokles průměrné hodnoty systémového tlaku v reakci na l-arginin (500 mg/kg i.v. více než 30 min), která úzce koreluje se změnami v plazmatické l-citrulinu (32).

V experimentech na zvířatech při systémové hypertenzi, oral l-arginin léčby objeví na regulaci hemodynamiky a obnovit renovaskulární homeostázy, i když tento účinek se zdá být specifické pro sůl-citlivé modely, jak již bylo zmíněno. U zvířat citlivých na sůl Dahl L-arginin zabraňuje rozvoji hypertenze a koriguje zvýšení krevního tlaku u potkanů vystavených dietě s vysokým obsahem soli (13). Tyto fyziologické účinky doprovází zvýšení vylučování cGMP a dusičnanů, což podporuje hypotézu, že l-arginin hraje roli v modulaci renovaskulární ŽÁDNÁ výroba. Naproti tomu l-arginin neovlivňuje arteriální tlak u spontánně hypertenzních potkanů, ale zmírňuje tlak indukovanou srdeční hypertrofii u těchto potkanů (33). U lidí je pokles tlaku při léčbě L-argininem výraznější u subjektů citlivých na sůl (34). Z klinického hlediska tato zjištění vyvolávají otázku, zda by l-arginin měl větší terapeutický účinek u pacientů citlivých na mechanismy hypertenze citlivé na sůl.

Asymetrický dimethylarginin

i když přesvědčivý počet studií, které prokazují příznivý vliv l-argininu na cévní funkce a EDNO biologická dostupnost, přesné mechanismy, kterými je l-arginin reguluje vazomotorické tón zůstávají neúplně pochopil. (Několik navrhovaných mechanismů je uvedeno v tabulce 1.) Za normálních fyziologických podmínek, dostupnosti l-arginin jako substrát pro endoteliální no syntázy (eNOS) a ŽÁDNÁ výroba se nezdá být omezení rychlosti, protože okolní intracelulární koncentrace argininu jsou v millimolar rozsah, vzhledem k tomu, že Km eNOS pro substrát je v mikromolárních rozsah (35). V observační studii finských mužů středního věku nekorelovaly kvintily příjmu L-argininu ve stravě až do 6 g / d s krevním tlakem nebo kardiovaskulárním rizikem (36). Také pacient s genetickým metabolickým deficitem spojeným s výrazně sníženou plazmatickou koncentrací L-argininu nevykazoval hypertenzi (37). To je těžké vysvětlit relativní nedostatek biologicky substrát jako dominantní mechanismus, a alternativní akce, l-arginin akce si zaslouží pozornost. Je možné, že za chorobných podmínek se kinetické konstanty in vitro nevztahují na kompartmentované podmínky in vivo. Jiné faktory, jako je narušená intracelulární absorpce L-argininu a změněná nebo nespojená aktivita endoteliální NO syntázy, mohou být důležité. Navíc, rostoucí množství důkazů naznačuje, že in vivo hromadění endogenních konkurenční NOS inhibitory může dosáhnout dostatečně vysoké koncentrace za patologických onemocnění, podmínky pro posun enzymatické prostředí, které činí l-arginin fyziologické faktor. Jeden takový inhibitor, asymetrický dimethylarginin (ADMA), získal značnou pozornost. Fyziologický význam ADMA byl původně popsán Vallance et al. (38), who hlásila zvýšené plazmatické hladiny ADMA u pacientů s terminálním onemocněním ledvin. U pacientů s hypercholesterolemií je zvýšená ADMA spojena s endoteliální dysfunkcí, která je obrácena léčbou L-argininem. Zvýšené hladiny ADMA korelují se závažností onemocnění u pacientů s onemocněním periferních arterií a souvisejí se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem (39,40).

úloha ADMA v patogenezi, klinickou hypertenzí nebyla plně prozkoumána, ačkoli tam jsou návrhy, že zvýšené fyziologické koncentrace může být spojena se systémovými presorické akce. Na zvířecích modelech zvyšuje akutní podávání ADMA periferní rezistenci a zvyšuje systémový krevní tlak, který je zvrácen l-argininem. Ve studiích hypertenze na zvířatech a lidech citlivých na sůl stav ADMA úzce koreluje s nárůstem arteriálního tlaku (41). ADMA může také cirkulovat v dostatečných koncentracích přímo vyvolat vazokonstrikci a přispívají k cévní odpor, a dynamické rovnováhy l-arginin:ADMA poměr může být endogenním faktorem arteriální tón v některých forem hypertenze. Přímější důkaz, že ADMA hraje roli při modulaci kardiovaskulární hemodynamiky, nedávno poskytli Kielstein et al. (42), který provedl řadu kontrolovaných experimentů s odstupňovanými intravenózními infuzemi ADMA u zdravých jedinců. Akutní zvýšení plazmatické ADMA v podrozdělen příslušného rozmezí (2-10 µmol/L) způsoboval značné zvýšení vaskulární rezistence a středního arteriálního tlaku a trvalý pokles srdečního výdeje a plazmatické koncentrace cGMP. Tato zjištění vyvolávají otázky, zda chronické zvýšení plazmatické ADMA moduluje vaskulární fyziologii za určitých chorobných stavů a zda terapie L-argininem má potenciální roli při zrušení těchto účinků.

l-Arginin a působení inzulínu

Experimentální údaje ukazují, že inzulin zprostředkovává cévní dilatace a reguluje cévní tonus prostřednictvím NE-závislé mechanismy (43,44). Inzulínová rezistence je běžným rysem hypertenze a u těchto pacientů je narušena vazodilatace zprostředkovaná inzulínem (45). Abnormality metabolismu glukózy, inzulínu a lipoproteinů jsou běžné u hypertenze a inzulínová rezistence může představovat sjednocující patofyziologický mechanismus (46). Tento vztah se stal nejzřetelnějším s rostoucí epidemií obezity, která v současné době postihuje 65% USA. počet obyvatel (47). Obezita je úzce spojena s clusteru fyziologické abnormality zvané metabolický syndrom (viz Tabulka 2), které jsou definovány tím, glukózová intolerance, hypertenze, aterogenní dyslipidemie, a centrální obezita. Prevalence metabolického syndromu u dospělých > 60 let věku je >40%, a >80% u diabetických pacientů. Rostoucí míra obezity a selhání standardních léčebných režimů k řešení tohoto problému zdravotní péče mohou potenciálně vést k ohromující úrovni hypertenze v běžné populaci.

pokud jde o léčbu L-argininem, experimentální studie naznačují, že hemodynamické účinky l-argininu mohou být zprostředkovány účinkem na inzulín. Malé kontrolované klinické studie u lidí poskytují důkaz o úloze léčby L-argininem při modulaci uvolňování nebo citlivosti inzulínu. Ve studii s 10 zdravými intravenózní l-arginin (1 g/min po dobu 30 min) se zvýšil nohu průtok krve, zvýšené plazmatické inzulínu a snižuje systolický krevní tlak o 11 mm Hg (1.5 kPa). Tyto hemodynamické účinky byly většinou otupeny supresí inzulínu oktreotidem a byly obnoveny opakovanou inzulínovou výzvou (48). Stejná skupina také uvádí, že infuze L-argininu (1 g / min po dobu 30 minut) zvrátí zvýšení krevního tlaku vyvolané akutní hyperglykémií (49). V 6 zdravých jedinců, oral l-arginin (10 g/d po 1 týden), dodávané prostřednictvím přírodních potravin, dietní nebo farmakologická příprava, snížení krevního tlaku a hladiny glukózy v plazmě nalačno bez vlivu inzulínu, podklady pro senzibilizující účinek léčby (50). Podobně u subjektů s diabetem typu 2 1 mo perorální léčby L-argininem (3 G t.i.d.) snížil systolický krevní tlak, zlepšil citlivost na inzulín bez ovlivnění glukózy a zvýšil plazmatický cGMP (51). U diabetických pacientů se špatnou kontrolou glykémie, akutní l-arginin (0.52 mg · kg−1 · min−1 nálev) snížila v ustáleném stavu plazmatické glukózy bez změny inzulínu, a současně zvýšenou předloktí průtok krve, hodnotí žilní plethysmografie (52). Dohromady tyto doplňkové klinické studie naznačují, že l-arginin může mít endokrinní činnosti, které řídí citlivost na inzulín a vazodilatační funkce.

existují také důkazy, které naznačují, že suplementace L-argininem může nabídnout synergii stávajících způsobů léčby u pacientů s inzulínovou rezistencí. Ve studii z 10 nově diagnostikovaných non-inzulin-dependentních diabetiků s mírnou hyperglykémii, l-arginin infuzní roztok (1g/min po dobu 30 min), zvýšení plazmatické inzulínu a způsobilo 6% pokles systémového krevního tlaku (53). Metformin léčba pro 8 wk zesílený hypotenzní účinek l-argininu ale neměl vliv na půst, nebo stimulované koncentrace inzulínu, podporuje návrh, že metformin zvyšuje citlivost na l-arginin–vyvolané hemodynamické změny. Léčba metforminem je také spojena se snížením koncentrace ADMA a příznivým zvýšením poměru L-arginin: ADMA (54). Zdá se, že další terapeutické intervence, jako je ztráta hmotnosti a změny životního stylu, zvyšují vaskulární účinky l-argininu. Ve studii žen před menopauzou, l-arginin (3 g i.v.) snížení krevního tlaku u obézních pacientů o třetinu dilatátor reakci vystavoval uzavřeno štíhlé kontrolních subjektů. Po 12-mo multidisciplinární program na snížení tělesné hmotnosti o 10%, vazodilatační odpověď na l-arginin výrazně zlepšila a nelišila se od kontrolní skupiny (55).

Budoucí směry

Obě experimentální a klinická data naznačují, že l-arginin léčba vytváří mírný pokles krevního tlaku u normotenzních jedinců a jedinců s některé formy hypertenze, ale mechanismy nejsou jasně definovány. Mnoho údajů pochází z malých klinických studií zahrnujících 10 až 20 pacientů, navržených tak, aby byly převážně průzkumné a mechanistické povahy, s variabilními dávkovacími režimy. Kromě toho byly trvání léčby krátké, od akutních infuzí po několik týdnů léčby. Neexistují žádné velké, randomizované kontrolované studie terapie L-argininem pro hypertenzi a účinky dlouhodobé léčby zůstávají neznámé. Vzhledem k účinnosti v současné době dostupných farmakologických látek pro léčbu hypertenze zůstává jakýkoli aditivní účinek terapie L-argininem otevřenou otázkou. Dále vztahy mezi dobou trvání klinické hypertenze, rozsah endoteliální vazomotorické dysfunkce, a odpověď na léčbu by měly být prozkoumány, protože l-arginin může být méně účinné v pokročilých hypertenzní nemoci. Vzhledem ke kritické důležitosti Č. metabolismus v cévní homeostázy, budoucí studie řešení těchto problémů by měly být považovány za zkoumat případné roli terapie jako doplněk ke stávající léčbě paradigmat. Další zkoumání možných endokrinních účinků l-argininu při modulaci bioakce inzulínu může mít rozsáhlé důsledky s ohledem na současnou epidemii obezity a související metabolické abnormality.

LITERATURA CITOVANÁ