má tento pacient intoxikaci methanolem?
Popis problému
Methanol je vysoce toxický alkohol, který se vyskytuje v různé komerční produkty, včetně nemrznoucí směsi, stěrače čelního skla tekutiny, některé závodní auto paliv, ředidla a konzervy tuhá paliva pro uchování potravin v teple. V roce 2009 bylo hlášeno 10 úmrtí z expozice methanolu v roce 1958 (Obrázek 1). Odhadovaná minimální letální dávka pro dospělé je přibližně 15-30 ml. Existují také zprávy o pacientech, kteří přežili požití větší než 400 ml bez následků.
Obrázek 1.
expozice a úmrtí, které jsou v podstatě odstranitelné mimotělními technikami.
příznaky
Obrázek 2 uvádí důležité poznatky v methanolu intoxikace. Většina klinických účinků intoxikace methanolem je způsobena akumulací mravenčanu. Před metabolizací je hlavním účinkem methanolu způsobit depresi centrálního nervového systému. Toto je krátké trvání a následuje latentní období. Latentní období, které trvá od 14 do 18 hodin, je vzhledem k času to bere pro alkohol dehydrogenázy metabolizovat methanol, aby formát a formát, aby se hromadí. Latentní období bude prodlouženo při současném požití ethanolu nebo při léčbě fomepizolem.
Obrázek 2.
klinické účinky intoxikace methanolem.
latentní období následuje číslo systémového zjištění, jak mravenčanu hromadí. Prognóza v methanolu intoxikace závisí na existenci účinky mravenčanu akumulace a pacientů, kteří mají závažné acidózy, záchvat nebo kóma v důsledku mravenčanu byla zvýšena mortalita ve srovnání s pacienty bez těchto znaků na prezentaci. Metabolická acidóza může být závažná a pH < 7.0 bylo zjištěno, že je nejsilnějším prediktorem úmrtnosti. Pacienti s pH < 7.0 mají 20násobek mortality ve srovnání s pacienty s pH > 7.0.
účinky na centrální nervový systém (CNS) v této fázi mohou zahrnovat bolest hlavy, letargii, křeče, delirium a kóma. Pitevní studie pacientů, kteří zemřou na intoxikaci methanolem, ukazují, že centrální nervový systém je velmi citlivý na toxický účinek methanolu. Patologické změny zjištěné při pitvě zahrnovaly mozkový edém, u většiny pacientů bylo zjištěno mozkové krvácení a hemoragická nekróza. Pacienti, kteří mají záchvaty nebo kóma, mají více než 10krát vyšší úmrtnost než pacienti bez těchto příznaků. Sérové hladiny methanolu mají velmi malou prognostickou hodnotu pro trvalé zrakové změny nebo smrt.
většina dlouhodobé morbidity způsobené intoxikací methanolem souvisí s toxickým účinkem na sítnici a CNS. Tyto patologické změny mají tendenci přetrvávat dlouho po toxickém požití. Oční nálezy mohou být prominentní a mohou zahrnovat fotofobii, centrální skotom, defekty zorného pole, pevné žáky a potíže s adaptací na světlo. Ukázalo se také, že pupilární dysfunkce je silným prediktorem úmrtnosti.
účinky na CNS mohou zahrnovat bilaterální hemoragickou nekrózu putamenu se slepotou, kómatem nebo smrtí. Náhlá smrt nastala v důsledku mozkového edému po krvácení a řada autorů navrhla, že heparin používaný při dialýze může toto riziko zvýšit. Pacienti, kteří přežijí mohou vyvinout Příznaky jako syndrom nebo polyneuropatie jako pozdní následky intoxikace a tyto důsledky intoxikace jsou pravděpodobně přetrvávat i dlouhodobě. Další systémové nálezy mohou zahrnovat nevolnost, zvracení, diaforézu a bolest břicha. Bolest břicha může být způsobena pankreatitidou.
jaké testy provést?
laboratorní abnormality
Fundoskopické příznaky mohou zahrnovat hyperemii, edém disku a optickou atrofii. Oční nálezy jsou vzhledem k přímým cytotoxickým účinkem mravenčanu na sítnici
Anion gap
nejvýznamnější laboratorní abnormality v methanolu intoxikace je metabolickou acidózu. Acidóza je způsobena akumulací mravenčanu z metabolismu methanolu a zvýšením produkce laktátu (viz obrázek 3). PH < 7.0) naznačuje pozdní prezentaci potenciálně smrtelného požití a je nejsilnějším prediktorem úmrtnosti. Pacient, který se objeví brzy po požití nebo později po společném požití s ethanolem, může mít malou nebo žádnou acidózu, což ztěžuje diagnostiku intoxikace methanolem. Titíž pacienti, kteří obdrží nejvíce těžit z inhibice alkoholdehydrogenázy od požití metanolu ještě třeba metabolizován mravenčanu mít jeho toxický účinek. Tito pacienti mají tendenci mít mnohem lepší prognózu.
obrázek 3.
metabolismus methanolu na jeho toxické meziprodukty.
Osmolar gap
Methanol také produkuje osmolar gap. Sérum úroveň 32 mg/dL zvyšuje měřené sérové osmolarity o 10 mOsm/kg a sérum methanolu úroveň může být odhadnuta vynásobením osmolar gap podle 3.2 (Obrázek 4). Vysoká hladina methanolu v séru by proto měla způsobit mezeru mezi vypočtenou osmolaritou v séru a naměřenou osmolaritou depresí bodu tuhnutí.
Nicméně, u pacientů s methanolu intoxikace může mít normální mezera (< 10 mOsm/kg), pokud jsou přítomny pozdě po požití a methanolu byl převeden na formát. Formiát nepřispívá k osmolaritě séra, protože je vyvážen sodíkem, který je zahrnut do vypočtené osmolarity. Z tohoto důvodu by měla být mezera osmolarity použita k podpoře diagnózy intoxikace methanolem, ale není dostatečně citlivá, aby vyloučila intoxikaci, pokud není mezera.
obrázek 4.
osmolární příspěvek různých toxinů a léků.
Jak by se pacienti s methanolu intoxikace být řízena?
Diagnostika
Odhad séru v methanolu intoxikace
Jak je uvedeno výše, alkoholy bude produkovat osmolar gap, kdy jsou přítomny v séru ve významném množství. Ačkoli tam jsou některé varování třeba poznamenat, jeho použití, osmolar gap může být použit k odhadu sérové koncentrace alkoholů. Když člověk drží v paměti, že osmolar gap může mít poměrně nízká specificita a citlivost pro detekci intoxikace alkoholem v důsledku změn v normální mezery v obecné populaci, to může být užitečné jako rychlý způsob, jak odhadnout sérové hladiny opojný. To by neměl být používán jako jediného kritéria pro rozhodování o strategii léčby v případě možné intoxikace s jedním z alkoholů, ale to může být užitečné, když další klinické údaje podporují diagnóza Obrázek 4 popisuje použití osmolar gap odhadnout hladinu alkoholu opojný. Očekává se, že zvýšení osmolární mezery o 10 mOsm/L bude způsobeno koncentrací léčiva uvedenou v tabulce. Pokud by například methanol způsobil zvýšení osmolarní mezery o 10 mOsm/L, pak by očekávaná koncentrace methanolu byla 32 mg/dl. Pro odhad koncentrace uvedeného činidla se osmolární mezera dělená 10 vynásobí faktorem uvedeným v tabulce pro specifický alkohol.
je důležité si uvědomit, že nízká mezera neznamená vždy nízké riziko intoxikace. Za prvé, mezera podceňuje sérové hladiny u některých lidí, kteří začínají s nízkou osmolaritou v séru. Za druhé, rozdíl bude klesat, protože alkohol je metabolizován a v případě ethylenglykol a methanol, metabolity jsou toxické, a proto pacient s nízkým mezera může mít stále označení pro agresivní terapii včetně dialýzy.
krizové řízení
Podpůrná léčba
Podpůrná léčba formethanol intoxikace zahrnuje ochranu dýchacích cest, oběhové podpory,korekce metabolických abnormalit, a kontrolu záchvatů.Bikarbonát je indikován u pacientů s pH < 7.3. Použití přípravku offolát nebylo u lidí přísně studováno, ale bylo prokázáno, že zvyšuje metabolismus mravenčanu na oxid uhličitý a vodu neživ. Může být podáván jako 50 mg intravenózní dávka každé 4 hodiny pro 5dávky poté jednou denně. Symptomatickým pacientům by měla být podána jedna dávka1 mg / kg kyseliny folinové intravenózně.
Hydrogenuhličitan terapie
Hydrogenuhličitan založené intravenózních tekutin by měla být dána u všech pacientů s acidózou v důsledku intoxikace methanolem, pokud tam je kontraindikací k objemu. Použití tekutin na bázi hydrogenuhličitanu může pacientům pomoci dvěma způsoby. Pacienti budou často přítomni s určitým stupněm vyčerpání objemu a náhrada objemu pomůže udržet funkci ledvin a umožní renální clearance methanolu a mravenčanu. Bikarbonát je také indikován u pacientů s pH < 7.3, aby pomohl napravit acidózu.
korekce acidózy sníží poměr kyseliny mravenčí k formátu. Kyselina mravenčí má pravděpodobně větší toxický účinek na mitochondriální cytochromoxidázu než formiát. Proto při acidóze zvýšený poměr kyseliny mravenčí k folátu přispívá k poklesu pH v séru podporou produkce laktátu. Ve srovnání s formátem má kyselina mravenčí také větší toxický účinek na CNS a oční tkáň díky své schopnosti procházet buněčnou membránou. Několik studií zjistilo korelaci mezi zlepšením oční a CNS toxicity a korekcí acidózy při intoxikaci methanolem.
léčba
Ethanol
Ethanol se používá jako inhibitor alkoholdehydrogenázy při intoxikaci methanolem po dobu 50 let, ale nebyl schválen FDA. Standardní nasycovací dávka ethanolu je 0,6 g/kg s následnou konstantní infuze k udržení hladiny ethanolu úrovni mezi 100 a 200 mg/dl. Průměrná udržovací dávka ethanolu je 100 mg / kg / h, ale je významně vyšší u alkoholiků a musí být také zvýšena, když je pacient na dialýze. Hladiny ethanolu v krvi by měly být kontrolovány každé 1-2 hodiny, dokud není dosaženo ustáleného stavu, a poté každé 2 až 4 hodiny (obrázek 6). Potenciální nežádoucí účinky ethanolu zahrnují depresi centrálního nervového systému, hypoglykémii, respirační depresi a aspiraci.
obrázek 5.
indikace pro terapii fomepizolem nebo ethanolem při intoxikaci methanolem nebo ethylenglykolem.
Figure 6.
Ethanol dosing in methanol and ethylene glycol intoxication.
Fomepizole
Fomepizole should be given at a loading dose of 15 mg/kg followed by 10 mg/kg every 12 hours for 48 hours. After 48 hours, the dose should be increased to 15 mg/kg every 12 hours. Fomepizole by se mělo pokračovat, dokud sérové methanol úroveň je < 20 mg/dl a pacient je bez příznaků, s normální sérum pH. Fomepizole je odstraněn dialýzou, a proto musí být dávkován každé 4 hodiny v průběhu dialýzy (viz Obrázek 7).
závěry
Obrázek 7.
dávkování Fomepizolu při intoxikaci methanolem a ethylenglykolem.
Inhibice alkoholdehydrogenázy – ethanol a fomepizole
hlavním cílem léčby methanolu intoxikace je omezit hromadění offormate. Toho je dosaženo inhibicí alkoholdehydrogenázy pomocí ethanolu nebo fomepizolu. U obou bylo prokázáno, že zpomalují tvorbu metanolu. Jedna z těchto dvou antidot by měla býtco nejdříve, aby se zabránilo tvorbě mravenčanu.Indikace pro použití buď ethanol nebo fomepizole patří serumlevel > 20 mg/dL, vysoké osmolar gap po požití metanolu nebo vysoký index podezření na intoxikace methanolem v kriticky illpatient (Obrázek 5).
dávka obou inhibitorů alkoholdehydrogenázy musí být během dialýzy zvýšena.
Fomepizole, může být preferovanou protijed v methanolu intoxikace, protože úrovně nemusí být dodržena, má méně vedlejších účinků, nezpůsobuje další sedace a to má mnohem jednodušší, dávkovací schéma, a to jak s a bez souběžné dialýzu. Konečně, vzhledem k nízkému profilu nežádoucích účinků nemusí někteří pacienti léčení fomepizolem potřebovat pozorování na jednotce intenzivní péče, pokud jsou jinak stabilní bez významné acidózy. Jiné studie zjistily zvýšení nákladů s použitím fomepizolu a doporučují použití ethanolu, pokud je to možné. Buď s antidotum, léčba by měla pokračovat až do methanolu úrovni je nezjistitelné, nebo oba příznaky a acidóza řešení a úroveň je < 20 mg/dL.
hemodialýza
Methanol stejně jako ostatní alkoholy (např. ethylalkohol, ethylenglykol a isopropylalkohol) mají všechny vlastnosti léků, které umožňují rychlé odstranění hemodialýzou. Všechny mají nízké molekulové hmotnosti, jsou hydrofilní, mají malý Vd a rychle se vyrovnávají s intravaskulárním prostorem. Vlastnosti léčiv těchto sloučenin jsou uvedeny na obrázku 8. Toxicita ethanolu obvykle nevyžaduje hemodialýzu, protože většina pacientů se zotaví pouze pomocí podpůrných opatření.
Obrázek 8.
charakteristika léčiv a toxinů, které lze odstranit extrakorporální terapií.
Odhad dialýzu čas
stejně Jako všechny alkoholů, methanolu má malý Vd a rychlé ustavení rovnováhy s cévní prostor, jeho odstranění proto pečlivě dodržuje kinetiku prvního řádu během dialýzy.
odstranění všech alkoholů bude následovat vzorec pro kinetiku prvního řádu:
C1/C0 = e-kt/V
Pokud zjistíme konečnou koncentraci C1, které chceme dosáhnout, můžeme vyřešit pro čas potřebný pro dialýzu k dosažení tohoto konečná koncentrace:
t (min) = – ln (C1 /C0) x Vd(L) / k (L/min)
Jako příklad, je-li 100 Kg muž má methanol při požití s úrovní 80 mg/dL a chceme provádět dialýzu pomocí membrány, která může dodat k = 0.3 L/min, dokud se jeho úroveň je nižší než 20 mg/dL pak
t = – ln ( 20/80) 60 L / 0.3 L/min = 277 min = 4 hod 37 min,
je důležité si uvědomit, že tento odhad nebere v úvahu endogenní clearance alkoholu, a proto se bude přeceňovat čas potřebný, pokud má pacient výrazné renální clearance.
indikace
hemodialýza účinně odstraní methanol i kyselinu mravenčí a pomůže napravit acidózu pozorovanou při intoxikaci methanolem. To by mělo být zvažováno u kteréhokoliv pacienta s těžkou acidózou nebo jiné žáruvzdorné metabolické poruchy, vysoký mravenčanu úrovně, křeče, změny vidění, očního pozadí abnormality nebo změny duševního stavu (Obrázek 9). Tradiční indikací pro dialýzu byla hladina methanolu > 50 mg / dl. Nicméně, s dostupností fomepizole, méně toxické protilátka oproti ethanolu a protože sérum methanolu úroveň nebyla spojena s trvalou vizuální změny nebo smrt, někteří autoři tvrdí, že vysoké methanol úrovni je již indikací k dialýze, pokud není jiná indikace k dialýze je přítomen. Srážkové dialýza u pacientů s vysokým methanol úrovni by mělo být zvažováno pouze tehdy, jestliže všechny následující podmínky jsou splněny:
Obrázek 9.
indikace pro dialýzu u pacientů s intoxikací ethylenglykolem.
Hemodialýza může bránit zachování přiměřené etanolu v krvi a řada autorů je popsáno použití etanolu obohacené dialyzát řešení. Hemodialýza by měla pokračovat, dokud není hladina methanolu v séru nedetekovatelná nebo dokud pacient nemá normální sérové pH a hladinu < 20 mg / dl. Jestli rychlou metodu pro stanovení methanolu úrovni není k dispozici, osmolar gap může být použit jako náhradní úrovni a v tom případě, dialýza by měla být provedena do mezery klesne na normální.
v případech velmi vysokých hladin methanolu léčených vysoce účinnou dialýzou může dojít k malému oživení (< 20 mg/dL). Z tohoto důvodu by měl inhibitor alkoholdehydrogenázy pokračovat několik hodin po ukončení dialýzy a hladina methanolu by měla být znovu zkontrolována. Viz odhad doby dialýzy pro intoxikaci alkoholem výše pro příklad, jak přiblížit potřebnou dobu dialýzy.
1. Pacient dostává fomepizol.
2. Pacient je klinicky stabilní, vzhůru a ostražitý.
3. Pacient má normální funkci ledvin.
4. Mezera bikarbonátu a aniontu v séru je normální.
5. Neexistují žádné důkazy o poškození koncových orgánů, jako jsou vizuální nebo fundiskopické změny.
Pacienti s vysokým methanol úrovni, že nejsou léčeni dialýzou by měli být sledováni pro rozvoj acidózy nebo změny vidění, které by naznačovaly potřebu urgentní dialýza.
Podrobnosti o dialyzační předpis
Clearance konstanty s vysokou účinností membrány byly stejně vysoká jako 250 ml/min jak pro formiátu a methanolu. Během hemodialýzy je třeba zvýšit dávku ethanolu i fomepizolu.
komplikace
existuje několik důležitých možných komplikací hemodialýzy při intoxikaci methanolem. Nejdrastičtější komplikací je krvácení do mozku. Toto riziko může být způsobeno kombinací bilaterální mozkové ischémie bazálních ganglií, která může vzniknout toxicitou formátů a použitím heparinu během dialýzy. Není jasné, zda by vyhýbání se heparinu během dialýzy snížilo riziko krvácení do mozku, ale při použití heparinu při intoxikaci methanolem je nutná opatrnost.
hypofosfatemie je poměrně častou komplikací prodloužené hemodialýzy pro intoxikaci methanolem. Fosfát může být podáván periferně nebo může být použit dialyzát obohacený fosfátem. Jak bylo uvedeno výše, hemodialýza může vést k nedostatečným hladinám inhibitorů alkoholdehydrogenázy, pokud se dávka antidota během léčby nezvýší.
jaké jsou důkazy?
Abramson, S, Singh, AK. „Léčba intoxikace alkoholem: ethylenglykol, methanol a isopropanol“. . svazek. 9. 2000. s. 695-701.
Kraut, JA, Kurtz, i. „požití toxického alkoholu: klinické rysy, diagnóza a léčba“. . svazek. 3. 2008. s. 208-225. Lynd, LD, Richardson, KJ, Purssell, RA, Abu-Laban, RB, Brubacher, JR, Lepik, KJ, Sivilotti, ml. „Hodnocení osmolové mezery jako screeningového testu na otravu toxickým alkoholem“. . svazek. 8. 2008. str 5
Hunderi, OH, Hovda, KE, Jacobsen, D „Použití jsou osmolal mezery, aby vést start a doba trvání dialýzy na otravu metanolem „. . svazek. 40. 2006. s. 70-74.
Singh, a, Samson, R, Girdha, a. „Portrét mozku intoxikovaného metanolem“. . svazek. 124. 2011. s. 125-127.
Barceloux, DG, Bond, GR, Krenželok, EP, Cooper, H, Vale, JA. „Ad hoc výbor Americké akademie klinické Toxikologie pro pokyny pro léčbu methanolu, P: American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of methanol otravy“. . svazek. 40. 2002. s. 415-446.
Brent, J. „Fomepizol pro otravu ethylenglykolem a methanolem“. New England Journal of Medicine. svazek. 360 . 2009. s. 2216-2223.
Bronstein, AC, Spyker, DA, Cantilena, LR, Green, J, Rumack, BH, Heard, SE. „2009 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers‘ National Poison Data System (NPDS)“. Clin Toxicol (Phila). svazek. 45. 2009. s. 815-917.
Paasma, R, Hovda, KE, Hassanian-Moghaddamové, H, Brahmi, N, Afshari, R, Sandvik, L, Jacobsen, D. „Rizikové faktory vztahující se ke špatnému výsledku po otravu metanolem a vztah mezi výsledkem a antidota–multicentrické studie“. Klinická Toxikologie: Oficiální Časopis Americké Akademie Klinické Toxikologie & Evropské Asociace toxikologických Center & Klinických Toxikologů. svazek. 50. 2012. s. 823-31. Novější přehled případů s těžkou intoxikací methanolem, který zkoumal rizikové faktory pro špatný výsledek. Podpořil dřívější studie, že nízké sérové pH zůstává markerem s nejsilnější korelací s morbiditou a mortalitou.