Zdroje expozice
V této práci jsme prokázali distribuci Gd v kortikální kostní tkáni, a jeho korelace s dalšími zjištěných prvků. Z anamnézy pacienta je známo, že MRI byla provedena 8 měsíců před biopsií, ale zůstává neznámé, zda bylo použito kontrastní činidlo. Proto nemůžeme tvrdit, že signál Gd pochází z retence z této jediné expoziční události. Je třeba poznamenat, že jiné než CE-MRI zdroje expozice Gd jsou možné29, 30.v tomto ohledu lze zmínit těžbu a zpracování prvků vzácných zemin (REE), i když zprávy o expozici na pracovišti spojené s negativními zdravotními výsledky jinými než pneumokoniózou jsou sporadické. Li et al. našli vyšší močové hladiny La, Nd, Ce a Gd v exponovaných pracovníků, jednání s Ce a La oxidy ultrajemných částic a nanočástic ve srovnání s non-exposed31, nicméně na další papír ze skupiny (pravděpodobně na stejné předměty), na kreatininu upravena močových úrovně REEs, neprokázalo významný rozdíl v gadolinium levels32. Nebyli jsme schopni najít zprávy o depozici gadolinia u okupačně exponovaných subjektů.
v posledních letech se antropogenní znečištění Gd, zejména ve vodních systémech, stalo tématem rozsáhlého výzkumu33,34,35. Jsme však pochyb o tom, že nízké koncentrace Gd ve vodě z kohoutku může vést k nalezené akumulace v kostní tkáni, a vzhledem k pravděpodobné předmětem je pracovní historii, pravděpodobnost pravděpodobný expozice zvýšené koncentrace gadolinia je dálkové.
naše hypotéza je, že pozorování provedená v této studii by mohla být obecně charakteristická pro absorpci GD kostí, bez ohledu na zdroj. Zobrazovací experimenty na větším počtu biopsií od pacientů se známou anamnézou expozice Gd jsou vyžadovány k systematickému stanovení akumulace/retence Gd s ohledem na zdroj a jsou plánovány po této průkopnické studii.
analýza ex vivo, lokalizace v kostech
k dnešnímu dni byla retence Gd v kostech zkoumána hromadně a v mnoha případech byly pro analýzu použity techniky založené na ICP16,17,36,37. Výzkum provedený indukčně vázanou plazmou atomová emisní spektrometrie (ICP-AES) a ICP-MS v porovnání lineární GBCA (Omniscan) makrocyklické (ProHanse) a odhalil vyšší úrovně retence v kostech v případě lineární kontrast agent36,37. Jedno šetření využívající SEM-EDS pro analýzu uvedlo, že v kosti nebyl detekován žádný Gd. Může to být způsobeno detekčními limity zvolené metody nebo předchozí přípravou vzorku, protože vzorek byl odvápněn14. Zatímco detekční limity EDS jsou obvykle kolem 0.5 wt%, SR-XRF spektrometrie (jak je použit v této studii), má mnohem vyšší citlivost dolů na sub-ppm24, čímž je tato metoda vhodnější pro místní analýzu stopových prvků, jako je Gd. Opravdu, očekávané Gd koncentrace v kosti po vystavení GBCA jsou během několika ppm, který je podporován většina měření (až na 1,77 µg Gd/g bone37) a in vivo experimenty (průměr 1.19 µg Gd/g bone19).
Protože koncentrace gadolinia v zjištěných struktur je značný zájem, jsme se pokusili o kvantifikaci místní Gd obsahu – a získali maximální hodnoty v rozmezí 70-270 µg/g (lokálně zjištěna maximální koncentrace, orientační, nesmí být zaměňována s hromadné hodnoty uvedené výše!)- podrobný postup je popsán v doplňkovém materiálu. To dobře koreluje s výsledky získanými ve srovnatelném elementárním zobrazovacím experimentu s použitím kožní biopsie, kde koncentrace horkých míst v Mapách Gd přesahují 100 µg / g38.
sladěním elementární mapy byly získány na synchrotronu ANKA a qBEI obrázky, jsme byli schopni přiřadit histologické struktury, které se zdají být náchylné k Gd akumulace, a to (i) cement linky a (ii) cévní stěny pórů (rozhraní Haversův/Volkmann kanály). Případně, ukládání ve stěnách kanálků je vzhledem k bezprostřední blízkosti cév, které mají hlavní dodací cesta Gd po expozici. Cement linky jsou označení osteon hranice, jsou bohaté na minerály a kolagen nedostatečné (ve srovnání s mineralizované matrice osteon), a také obsahují non-kolagenní bílkoviny, jako je například osteopontin, glykosaminoglykanů, osteokalcin a kostní sialoprotein39. Cementové linky jsou položeny ve fázi obrácení osteonovy tvorby (tj. před vznikem nových sekvenčních lamel)40. Za předpokladu, že přechodná expozice Gd nastala v této fázi tvorby osteonu, je věrohodné, že Gd může být zahrnut do složení cementové linie a sousedních lamel.
Korelace s jinými prvky, možné mechanismy udržení
korelace Gd s jinými prvky může vrhnout světlo na chemické prostředí Gd v rámci akumulace a na mechanismus retence. Dostupné údaje o depozicích Gd v kůži naznačují kolokalizaci s takovými prvky, jako jsou Ca, P a Zn. Abraham et al. pozorováno Gd ve spojení s Ca pomocí SIMS10. Birka a kol. použitý LA-ICP-MS a dospěl k závěru, že odpovídající distribuce Gd a P naznačují přítomnost nerozpustných depozit GdPO4 v tkáňové sekci; a korelace Gd a Ca by mohla naznačovat, že Gd způsobuje depozice obsahující vápník, které spouštějí kalcifikaci11. George a kol. zkoumány Gd hromadění v kůži postižených NSF pomocí SR-XRF, a zjistil, jasná korelace mezi Gd, Ca a P rozdělení a použití rozšířené absorpční spektroskopie jemné struktury (EXAFS) dále dovoleno předpokládat, Gd přítomnost v podobě GdPO4-jako structures13. Nehomogenní distribuce Zn byla také nalezena v depozitech Gd a Ca, ačkoli byl učiněn závěr, že Zn nevykazuje jednoduchou korelaci s těmito prvky v kůži. Ve stejnou dobu, High et al. také s použitím SR-XRF pozorována kolokalizace Gd, Ca a Zn v kožní tkáni a předpokládal, že Ca a Zn usnadňují vytěsnění Gd Z chelatačního činidla12. Zajímavé výsledky byly získány Clases et al., který zkoumal nejen kůži, ale i mozek výpovědi, pomocí LA-ICP-MS. V kůži elementární rozdělení Gd, P, Ca a Zn korelaci v umístění a tvaru, což ukazuje na množství nerozpustných fosfátů druhů, zatímco v mozku korelace a co-lokalizace Gd P, Ca, Zn, stejně jako Fe byl observed38.
navzdory veškerému probíhajícímu výzkumu však mechanismus inkorporace Gd v kostech zůstává neurčitý a forma, ve které je uložena, není známa. Vyšetřování prostorového rozložení Gd v kostech může být nápomocné k pochopení toho, a takové studie se nazývají for41. Ačkoli mechanismus ukládání kůže se může lišit od akumulace v kostech, Gd jsme také našli v kalcifikovaných oblastech. Darrah et al. navrhl, že iontový Gd3+ uvolněný z GD-chelátů je následně začleněn do minerální fáze uhličitanu vápenatého hydroxyapatitu bone17. Takový proces, takzvaný „transmetalace“, při kterém molekula GBCA údajně prochází v prostředí in vivo, se týká konkurence mezi endogenními kationty (Fe3+, Zn2+, Mg2+, Ca2+ atd.) a Gd3+, stejně jako mezi endogenními anionty (uhličitan, hydroxid, fosfát atd.) a ligandu. CA-transmetalace je podporována GD podobností s Ca, iontové poloměry iontů jsou 107,8 pm pro Gd a 114 pm pro vápník. V této souvislosti bychom rádi zmínili naši předchozí studii o inkorporaci Sr do kosti, protože Sr je také chemicky podobná Ca. U pacientů, kteří dostávali Sr-ranelát pro léčbu osteoporózy, Sr byly nalezeny převážně v nově vytvořené kostní matrix (tvořil v období zvýšené Sr v séru), a to bylo začleněno do krystalů hydroxyapatitu změna/zvýšení krystalové mřížky constant42,43. Proto bychom mohli předpokládat, že retence Gd je stejné povahy, což lze dále posoudit speciační analýzou.
dalším možným transmetalačním konkurentem je Zn, což již bylo naznačeno některými z výše uvedených měření ex vivo depozic kůže. V Roce 2010 S. Greenberg publikoval kazuistiku o pacientovi s chronickou otravou zn, poukazující na možnou retenci Gd v důsledku transmetalizace GD-Zn44. S naší měření v Diamond Zdroj Světla a ESRF synchrotrony s submicrometer trámy jsme se zaměřili na Gd stavby v mineralizované kosti. Tyto zobrazovací experimenty odhalily lokální překrývání Gd a Zn. Ačkoli jejich distribuční vzorce nejsou stejné, zdá se, že Gd je přítomen pouze v oblastech s vysokým obsahem Zn. Předchozí výzkumy naší skupiny prokázaly vysoký obsah Zn, Pb a Sr v cementových linkách.22. Současná zjištění ukazující vzájemné závislosti mezi Gd a Zn mohou podporovat transmetalaci Gd-Zn jako mechanismus retence Gd.
Význam a možné toxicity
Gadolinium patří do skupiny vzácných zemin, to je obvykle nalézt v živých organismech, a to je vysoce toxické v jeho volné iontové Gd3+ form3. Kostní tkáň je metabolicky aktivní a neustále prochází remodelací. Proto, pomalu endogenní Gd uvolnění do krevního oběhu, je pravděpodobné, že nastanou, a riziko je ještě vyšší u osob se zvýšenou kostní resorpci (těhotenství, kojení, v menopauze, v osteoporotických pacientů)17,45. Zvýšení bezpečnosti se týkají použití GBCAs vyvolalo zvířat, výzkum, vyšetřování Gd uchovávání různých tkáních, v rámci jednorázové nebo opakované podávání GBCAs u zdravých zvířat, stejně jako v onemocnění vyvolané modely. Jost a kol. porovnání lineárních a makrocyklických GBCA s ohledem na depozici mozku u potkanů po 2 týdnech opakovaného podání pomocí LA-ICP-MS46. Dříve neznámé místo akumulace Gd bylo identifikováno Delfino et al., který pozoroval depozici Gd v parodontálních tkáních v myším modelu s indukovaným onemocněním ledvin pomocí SR-XRF a LA-ICP-MS47. Zajímavé výsledky ukazuje diferenciální hromadění Gd různé kostní tkáně – kortikální, tak trabekulární kosti a kostní dřeně u mladistvých a dospělých potkanů pomocí ICP-MS byly zveřejněny Fretellier et al.48. Zajímavá linie výzkumu-použití GBCA v těhotenství a potenciální účinek Gd na plod, byly zkoumány Prola-Netto et al. u makaků rhesus, a ačkoli byly nalezeny pouze extrémně nízké hladiny Gd v juvenilních tkáních po expozici in utero, femur byl identifikován jako místo konzistentní retence Gd u všech zvířat49. Až do teď, nicméně, studie umožňující objasnění mechanismů Gd zabudování do kostí, stejně jako jeho další osud, nebyly prováděny, proto, zvířecí modely a studie zahrnující lidské biopsie se nazývají for50.
znalosti o ukládání Gd z GBCAs v kosti je důležitá, a to zejména s ohledem nedávno získal důkaz o jeho akumulaci chování v mozkové tkáni, a možná rizika spojená s toxicitou volného Gd. Podle našeho nejlepšího vědomí jsou tato měření prvním pokusem o zobrazování akumulací Gd v kostní tkáni, což má mimořádnou hodnotu pro pochopení mechanismů retence Gd a dále pro předpovědi týkající se bezpečnosti GBCA.
Outlook
shrnutí klíčových otázek pro další výzkum doporučujeme zaměřit se na: (i) systematické analýzy biopsie od pacientů s anamnézou GBCA příjem v porovnání s kontrolami bez klinických Gd expozice, (ii) studie na zvířatech srovnání Gd doplněna a kontrolních zvířat odlišit hromadění vzory pro kontinuální, stejně jako krátký čas expozice události, (iii) vyčíslení Gd v kosti, který může být dosaženo pomocí matice odpovídající normy (další elementární zobrazovací metody, jako je LA-ICP-MS a SIMS by mohla být použita i); (iv) bylo uloženo Gd musí být provedena, např. XANES a EXAFS získat znalosti o specifické chemické formě, která je nezbytná pro předvídání možného zdravotního rizika (toxicity).