Důkazy pro Vertikální Přenos HPV z Matky na dítě,

Abstrakt

Několik velkých studií hodnocena shoda založená na široké spektrum lidských papilomavirů (HPV) typů v ústní a genitální exempláře maminky a jejich nově narozené děti. Tyto informace jsou důležité pro určení, zda vakcíny proti HPV podávané před těhotenstvím mohou být užitečné pro prevenci vertikálního přenosu. HPV DNA byla pozitivní u 30% matek a 1,5% novorozenců. Shoda mezi matkou a novorozencem (HPV+/+ nebo HPV) byla 71%. Mezi matkami HPV DNA+ byly pouze 3% jejich dětí DNA+ a pouze 1 pár měl stejný typ HPV. Mezi HPV ženami bylo 0,8% kojenců HPV+. HPV DNA zjištěná u hospitalizovaných novorozenců odráží současnou infekci přenášenou na kojence během těhotenství nebo porodu. Žádná matka/dítě HPV DNA+ shoda párů zjištěné virové typy nalezené v HPV vakcín, což naznačuje, že očkování před těhotenstvím, je nepravděpodobné, že být účinná v prevenci vertikálního přenosu.

1. Úvod

Lidský papilomavirus (HPV) je dobře známo, že způsobuje laryngeální papilomatóza, genitální bradavice a rakovina . HPV typy jsou klasifikovány jako nízké riziko, nononcogenic, typy, související s anogenitální bradavice a laryngeální papilomatóza nebo s vysokým rizikem, onkogenní HPV typy spojené s rakovinou děložního čípku, anogenitální oblasti, hlavy a krku . Nejrozšířenější typy HPV spojené s genitální a ústní rakoviny jsou HPV-16, 18 a 33. HPV-6 a -11 jsou nejčastěji spojovány s novorozeneckou laryngeální papilomatózou a genitálními bradavicemi.

ačkoli převládající způsob přenosu viru nastává pohlavním stykem, HPV byl také nalezen u panenských žen před prvním souložem . Studie naznačují, že virus může být přenášen z matky na dítě před porodem nebo během porodu . My a jiní zjistili, že riziko vertikálního přenosu HPV DNA na ústní nebo genitální sliznici novorozenců je vzácné, 1-5% . Naproti tomu jiné studie naznačují, že vertikální přenos je běžný, 40% -80% . Několik studií přetrvávající HPV DNA, metodu pro rozlišování očkování od skutečné infekce, oznámil mateřské/novorozence shoda po narození musí být zachována mezi 37%-83% na 6 týdnů do 6 měsíců po narození vzhledem k tomu, že jiné studie ukázaly nižší 10% prevalence u dětí ve 24 měsících sledování . Pozitivita HPV u matek je trvale rizikovým faktorem infekce HPV u kojenců . Prevalence tohoto nesexuálního způsobu přenosu viru může mít významný dopad na vakcinační strategie a klinické řízení infikovaných žen při plánování rodiny před těhotenstvím. Proto je důležité nejen objasnit frekvenci přenosu a shodu, ale také určit, zda jsou stejné typy HPV detekovány u matky a dítěte v prostředí kontrolovaném pro jiné potenciální zdroje přenosu HPV. Účelem této studie bylo posoudit mateřské rizikové faktory pro přenos HPV, aby jejich novorozence před propuštění z nemocnice a posoudit úroveň HPV typ zvláštní shoda založená na mateřské/kojenecké protilátky a cytologické DNA z genitální a ústní exempláře.

2. Metody

2.1. Účastníci

Mezi lety 1997 a 2000, jsou všechny těhotné ženy ve věku 18 a více let, kteří byli vidět v jejich třetím trimestru těhotenství, během rutinní porodnické vyšetření () byli přijati do studia na University of Iowa Nemocnice a Kliniky, Oddělení Gynekologie/Porodnictví. Studie zahrnovala pouze zdravé ženy s normálním těhotenstvím. Matky byly vyloučeny, pokud mají komplikované těhotenství, měla jazyková bariéra, byl mentálně schopen souhlas, nebo se nebude poskytovat na výzkum nemocnice stránkách, a proto by neměly být způsobilé pro cíle studie. Všichni účastníci podepsali schválený formulář souhlasu s lidskými subjekty. Ne všechny ženy, které byly přijaty, mohly být zahrnuty do závěrečných analýz, protože některé ženy dodaly jinde nebo pupečníková krev nebyla k dispozici při porodu. Mezi 333 zahrnuty těhotné ženy, které byly zahrnuty do studie, analýzy, HPV výsledky byly hodnoceny získání krční a ústní buněčné vzorky a sběrem peripartálním sérologie. Vzorky od 333 novorozenců byly získány z ústní a genitální oblasti a z pupečníkové krve k testování stavu HPV. Ve studii bylo 193 mužů a 140 novorozenců. Během náboru studie nebyly identifikovány žádné páry stejného pohlaví ani nebiologičtí partneři.

2.2. Sběr dat

Po univerzitě-schválila lidský subjekt souhlas byl podepsán matek, které úspěšně absolvováno self-podávat dotazník informací o demografii, reprodukční, sexuální historii, a lézí souvisejících s HPV. Novorozenců byly hodnoceny ošetřujícím pediatrem pro gestační věk při narození, pohlaví, typ dodání, láhev/kojení preference, zdravotní problémy, na narození, a počet hodin po porodu, kdy HPV exemplář byl získán z kojenecké. Mateřské cervikální výtěry a ústní výplachy byly získány během třetího trimestru těhotenství a bezprostředně před porodem vyškolenými porodníky a zdravotními sestrami. Vzorky mateřského séra byly získány asepticky během procesu porodu. Před vypuštěním, kojenci byli testováni na HPV DNA výtěrem jejich genitálních a ústních oblastí. Postupy byly popsány dříve . Kojenecké perorální a genitální vzorky byly odebrány v mediánu 42 hodin po narození, aby se snížilo riziko virové inokulace, ale ne infekce tkáně. Minimální dobu po porodu, než vzorky byly shromážděny hodnotit HPV DNA byla stanovena v 24 hodin; nicméně, protože dvě ženy plánoval být propuštěn do té doby, exempláře v jejich novorozenců byly odebrány 24 hodin po narození. U mužů, kteří byli obřezáni, byla část tkáně testována na HPV DNA. Vzorky kojeneckého séra byly získány z placenty při narození.

2.3. Laboratorní Metody.

sérologické testování bylo provedeno za účelem zjištění, zda jedinec měl protilátky proti HPV specifickým kapsidovým proteinům (virové částice/VLP). Postupy byly popsány jinde . Přítomnost protilátek na antigeny odvozené od HPV-specifických proteinů byla stanovena pomocí testu ELISA pomocí HPV typy 16, 18, 31, a 33 VLPs jako antigeny a tyto byly definovány jako HPV vysoce rizikové typy (HPV-HR). HPV 6 a 11 VLP, definované jako typy s nízkým rizikem (HPV-LR), nebyly v době, kdy byly tyto analýzy testovány, k dispozici. Reaktivita pozadí byla stanovena v jamkách bez antigenu. Jejich absorbance byly odečteny od odpovídajících hodnot získaných v přítomnosti antigenu. Kontrolní séra, o nichž bylo známo, že jsou pozitivní a negativní, byla testována na každé destičce. Pro výpočet mezní úrovně, nad kterou byly hodnoty optické hustoty považovány za pozitivní, bylo na každé destičce zahrnuto 10 standardních sér od pravidelných dárců krve, o nichž je známo, že jsou HPV-protilátky negativní. Prostředky a SD byly vypočteny pro každý antigen zvlášť, mezní bod byl reprezentován jako střední absorbance kontrolního vzorku plus 3 SD.

příprava Vzorků, analýzy PCR, DNA hybridizace a HPV typizace postupy pro posouzení expandovaný ústní buňky byly založeny na standardním protokolu je popsáno dříve . Každá PCR reakce zahrnovala primery k amplifikaci genu-globin k ověření adekvátní DNA a přiměřenosti PCR amplifikací buněčné DNA. Všechny vzorky orálních buněk byly pozitivně testovány na gen-globin. Dvě procenta DNA (obvykle 50-200 ng) extrahované z buněčných vzorků byl pomocí PCR amplifikován s MY09 a MY11 primery pro detekci HPV a primer (HMB01), určené k amplifikaci HPV-51 zlepšit detekci tohoto typu . Produkt PCR byl nejprve zkoumán na přítomnost 400 nt HPV amplifikovaného pásma na ethidiumbromidu obarveném 1% agarózovými gely. Alikvot PCR produktu všech těch vzorků, které byly po barvení HPV negativní, byl hybridizován metodou dot blot se značenými sondami pro citlivější detekci HPV DNA. Tyto vzorky byly pozitivní až poté, co membránová hybridizace prošla Hemi-vnořenou PCR-amplifikací s my09 a GP5+ primery . Pro stanovení typů HPV v každém HPV pozitivním vzorku bylo použito sekvenování DNA, které bylo provedeno zakončením barviva na sekvenceru DNA (Applied Biosystems-PE). Nukleotidové sekvence byly porovnány se sekvencemi GenBank pomocí BLASTOVÉHO programu .

2.4. Statistická Analýza

Logistická regrese byla použita k odhadu míry pravděpodobnosti (ORs) a 95% intervaly spolehlivosti (CIs) pro HPV séropozitivity spojené s matkou a novorozence vlastnosti nastavení pro počet sexuálních partnerů a mateřská historie souvisejících s HPV onemocnění. Konkordance byla zkoumána pomocí Mcnemarova testu pro párové páry v 2 podle 2 tabulky využívající výsledky DNA VLP a HPV matky a novorozence. Statistika Kappa byla použita k měření shody ve stavu pozitivity HPV mezi vzorky sér matky a novorozence. Statistická významnost byla zaznamenána na .05 a všechny testy byly 2stranné. Všechny analýzy byly provedeny pomocí statistického balíčku SAS .

3. Výsledky

Tabulka 1 ukazuje demografické charakteristiky a rizikové faktory HPV DNA v 333 zdravých těhotných žen pozitivních pro jeden nebo více typy HPV detekována v děložního čípku a/nebo ústní sliznice. Průměrný věk při porodu byl 29 (rozmezí: 18-44 let), 16% byly nebílé / nehispánské rasy a 77% mělo vyšší než středoškolské vzdělání. Více než tři čtvrtiny měla pohlavní styk před dosažením 21 let věku, dvě třetiny měli 3 nebo více partnerů, než současný těhotenství, více než polovina měla dvě nebo méně před těhotenství, a většina z nich používá orální antikoncepce. Více než 25% žen mělo v anamnéze lézi související s HPV a pět mělo histologicky potvrzenou rakovinu děložního čípku. Většina novorozenců byli muži (58%), 39 týdnů těhotenství (67%) a narozeni vaginálním porodem (89%).

Rizikové faktory uvedené v Tabulce 1 jsou založeny na HPV DNA, protože to svědčí o současné infekce, jako proti HPV VLPs, které představují oba minulost a aktuální infekce. Po očištění o počet partnerů a historie souvisejících s HPV onemocnění u matky, mladší věk, nižší vzdělání, větší počet partnerů, kouření, cervikální dysplazie a rakoviny děložního čípku byly spojeny se zvýšeným rizikem mateřské HPV DNA. Pozitivita novorozenecké HPV DNA nebyla spojena s pohlavím, metodou krmení, typem porodu nebo gestačním věkem (údaje nejsou uvedeny). Mezi 333 ženami bylo 295 (87%) vaginálních porodů a 38 (13%) C-sekcí. Mezi 99 DNA pozitivními matkami byl podíl vaginálních () a C-sekce () také 87% a 13%. Pro přenos HPV DNA byly pouze 3 (1%) z 86 vaginálních porodů shodné a žádný z 13 DNA pozitivních C-řezů (-hodnota). Pro sérologický přenos bylo 35% (30/86) vaginálních porodů a 38% (5/13) C-sekcí shodné. Po úpravě pro anamnézu HPV onemocnění bylo OR porovnání vaginálních a císařských řezů 1,1 (0,1-23.1) pro přenos DNA a 0,9 (0,3-3,0) pro sérologický přenos. Tam byly žádné významné asociace mezi séropozitivity na anti-HPV VLPs (HPV-16, 18, 31, 33) v matky a riziko HPV-HR DNA pro tyto stejné čtyři typy HPV (údaje nejsou uvedeny).

frekvence a typy HPV u matek a novorozenců jsou uvedeny v tabulce 2. HPV DNA, která testuje současnou infekci, ukázala, že u matek bylo 30% HPV DNA pozitivních: 28% v děložním čípku a 3% v ústní sliznici; a 22% matek mělo typ HPV-HR. Více typů bylo zjištěno u 13,5% (), pouze v děložním čípku. Dva nejčastější typy HPV-HR u matek byly HPV-16 (33%) a HPV-31 (29%) a tyto typy byly častější u cervikální i ústní sliznice. Méně časté typy HPV-HR DNA zahrnuty 18, 33, 39, 51, 56, 58, 59, 66, a 70. Celková prevalence HPV-16, 18, 31 a 33 DNA byla u matek 16%. Celková prevalence HPV-LR DNA u matek byla 8% a nejčastější LR typy HPV-53 (19%), HPV-61 (14%) a HPV-83 (14%); ostatní méně často zjištěné typy HPV-6, 11, 54, 69, 84, a několik nejmenovaných typů. Tabulka také ukazuje frekvenci typů HPV-6, 11, 16, 18, které se nacházejí v současných vakcínách proti HPV. Matky a novorozence údaje naznačují, že pouze asi jedna třetina z jejich HPV+ DNA infekcí zahrnuty tyto čtyři typy vakcíny. Prevalence HPV DNA u novorozenců byla 1,5% (Tabulka 2) a nebyl žádný významný rozdíl v době odběru vzorků mezi novorozenci HPV+ a HPV: 40 hodin. proti 41,5 hod. (). Tři novorozenci byli detekováni s HPV DNA v perorálních vzorcích: 2 typy HPV-HR (HPV-16 a 51) a 1 typ HPV-LR (HPV-61). Dva novorozené vzorky vulvy HPV-LR byly také pozitivní na HPV-61, zatímco žádný ze vzorků obřízkové tkáně nebyl pozitivní. V HPV DNA novorozenců nebyly nalezeny žádné mnohočetné infekce.

míra séropozitivity na VLPs 16, 18, 31 a 33 byla 32% u matek a 31% u novorozenců. Prevalence byla podobná u matky a kojence pro každý testovaný Typ VLP (Tabulka 2). Mezi séropozitivními matkami bylo 58% detekováno s jednou infekcí a 42% s více infekcemi. U kojenců bylo 44% séropozitivních pro více typů. U matek bylo 13% HPV DNA+ / VLP+, 17% DNA+ / VLP -, 20% DNA – / VLP+ a 50% DNA – / VLP -. U matek DNA+/VLP+ se konkordance specifická pro typ pohybovala od 25% do 50%, takže vysoké procento (50-74%) DNA + pro HPV-16, 18, 31 nebo 33 bylo typově specifické séronegativní. Žádný z typů kojenecké DNA+ neodpovídal jejich typům protilátek proti VLP.

průměr HPV odběrový interval mezi zápisu v třetím trimestru a porod byl 71.4 dní. Mezi intervalem mezi třetím trimestrem a obdobím odběru vzorků a následným rizikem přenosu HPV nebyla žádná významná souvislost. Na základě sérologie byly průměrné intervaly mezi HPV séronegativním a HPV séropozitivním přenosem 74 dní a 60 dní (upravená hodnota). Na základě přenosu DNA byly průměrné intervaly pro HPV DNA negativní versus HPV DNA pozitivní přenos 63 dní a 49 dní (upravená hodnota). Celkový průměrný intervalový čas (založený jak na sérologii, tak na DNA) významně nesouvisel s přenosovou rychlostí.

dále jsme zkoumali shodu mezi vzorky matek a novorozenců na anti-HPV VLP (Tabulka 3). There was a high concordance (93%) and low discordance rate between maternal and newborn antibodies () and high agreement in HPV seropositivity (, 0.78–0.90). Type specific concordance rates were between 96%–97%.

míra konkordance HPV DNA+ mezi matkami a novorozenci byla 71% (), většinou kvůli nálezům HPV v obou skupinách (Tabulka 4). Pokud byla matka HPV+, riziko u dítěte bylo zvýšeno (OR3, 6, CI: 0,6-22.0) ale nízký počet pozitivních novorozenců vedl k širokému CIs. Mezi 30% matkami HPV+ byly 3% () jejich kojenců HPV + ve srovnání s 0,8% () kojenců u matek HPV. Ačkoli existovaly tři páry matka / dítě, které byly oba HPV+, konkordance specifická pro HPV se vyskytla pouze v jednom případě, pro HPV-51 v mateřském děložním čípku a ústní sliznici novorozence. Další dva páry HPV+ matka / dítě byly HPV-39 / HPV-61 a HPV-99 / HPV-61. Dvě děti HPV+ s matkami HPV byly detekovány s HPV-16 a HPV-61. Pouze jeden z pěti novorozenců DNA+ měl Typ obsažený v současných HPV vakcínách (HPV-16). Nálezy se tedy podstatně lišily od nálezů sérologie, které byly v podstatě nálezy matky, zatímco nálezy DNA představovaly současnou infekci u matky i dítěte.

4. Diskuse

Toto velké epidemiologické studie hodnotila HPV shoda mezi matkami a novorozenci zkoumáním virových frekvence a typy jak v séru a v cytologii a identifikovat rizikové faktory pro vertikální přenos. Předchozí studie , včetně té naší , byly hodnoceny HPV vertikální přenos zkoumáním prevalence HPV DNA pozitivitu u matek a novorozenců, a méně často, v šetření s dostatečnou DNA z ústní/genitální vzorky zjistili HPV typy a typ-zvláštní shoda mezi matkou a novorozence. V minulých studiích jsme zjistili, že míra prevalence HPV DNA u matek z orálních / genitálních vzorků byla 31%, zatímco u kojenců byla 2% podobná v tomto šetření na základě jiné studijní populace. I když hodnoty séropozitivity na HPV-16, 18, 31, 33 v této analýze byly podobné mateřské DNA+ sazby celkově 31-32%, pouze polovina HPV DNA+ matek byly zjištěny tyto stejné čtyři HPV serologické vysoce rizikové typy, a jeden HPV-16 DNA+ dítě byl HPV séronegativní. Relevantní pro toto zjištění je skutečnost, že tam byl žádná souvislost mezi typem dodání a míra vertikální přenos, tedy vaginální porod se nezdá zprostředkovat větší riziko HPV z matky na novorozence i tam, kde byla shoda v HPV typ.

Analýzy HPV pozitivní shoda u matek a novorozenců nebyly provedeny dříve především proto, že matky poskytnout imunologické protilátky pro jejich novorozence v prvních 3-6 měsíce života a je pravděpodobné, že bude trochu nesoulad v HPV status nebo typy mezi matkou a novorozence. To byl skutečně výsledek s několika výjimkami, pravděpodobně kvůli mateřské virové vůle, když jí testovány séronegativní a její novorozené testovány séropozitivní nebo když děti nebyly ještě namontované dostatečné hladiny protilátek od matky, které nedávno získala HPV infekce a testovány séropozitivní. Jedná se tedy o první studii, která ověřila fetální získání mateřského IgG.

Od srovnání matek anti-HPV pozitivní zjištění není platným měřítkem přenosu infekce pro kojence, klinické zaměření je omezena na shodu v DNA typy z exfoliovaných buněk. Tento zdroj detekce HPV má výhodu v měření aktuální infekce u jedince na rozdíl od sérologických markerů. Podporováno naším bývalým a současným vyšetřováním a těmi ostatními s velkými () vzorky matek / novorozenců je vertikální přenos HPV DNA detekovaný v genitálních a orálních buňkách neobvyklý, 5%. Navzdory této nízké prevalenci jsme zjistili, že riziko vertikální infekce bylo zvýšeno, pokud byla matka detekována HPV před porodem nebo měla před porodem lézi související s HPV(1,8-4,0). Matky s anamnézou onemocnění souvisejícího s HPV měly přenosovou rychlost 47% oproti 23% u žen bez anamnézy (). Přesto byl detekován pouze jeden z pěti novorozenců HPV+ s typem HPV vakcíny (HPV-16). Kromě toho byly v této studii genitálie u novorozenců stejně pravděpodobné jako infekce ústní sliznice; proto obava, že vertikální přenos HPV bude mít vliv především ústní sliznice (a tedy potenciál pro laryngeální papilomatóza) není věnovat větší obavy o přenosu na genitální sliznice oblasti. Riziko genitální dysplazie a rakoviny u dospívajících a mladých dospělých na základě vertikálního přenosu může být důležité, stejně jako u orální papilomatózy související s HPV.

i když jiní naznačují, že frekvence vertikálního přenosu je mnohem vyšší , tyto nálezy jsou nejvíce pravděpodobné, že vzhledem k malé velikosti vzorků, které produkují nestabilní frekvenci sazby, a očkování, spíše než infekce ze vzorků odebraných ihned po narození a to zejména ty, aspiráty z nosohltanu, nebo PCR kontaminace. Připravili jsme a udržovali odebrané vzorky a provedli přípravu PCR v samostatné budově, kde byl proveden PCR test pro snížení kontaminace. Kromě toho jsme zkoumali nejčastěji detekované typy HPV sekvenováním a Ověřili jsme, že nebyla vysoká frekvence žádné jedné varianty a že varianta u matky/dítěte byla stejná.

jsme jedni z mála, kteří zkoumali HPV DNA typově specifickou shodu matek a novorozenců u velké populace pacientů . U párů matka / dítě infikovaných HPV jsme zjistili nízkou typově specifickou shodu, 17% (1/6), ve studii 574 párů matka/dítě a 20% () v této analýze obě studie využívající sekvenování DNA k identifikaci široké škály typů. V kontrastu, Tseng et al , zjištěna 100% HPV-16/18 shoda v ústní/genitální exempláře 301 matka/dítě párů (27/27) stejně jako Tenti (11/11: 4 HPV-16/18, 7 jiné nespecifikované typy uzavřeno), ale na druhé studie bylo zjištění, na základě novorozence nosohltanu aspiráty jsou užívány při narození a pravděpodobně odráží mateřské kontaminace na novorozence. Tyto dvě studie omezily hodnocení na HPV-16 a -18, které představovaly pouze polovinu detekovaných typů HPV DNA. Frekvence vertikálního přenosu v typově specifické konkordanci tedy vyžaduje další zkoumání.

To bylo překvapivé, že nejčastější typy HPV DNA, které byly hlášeny v ústní sliznici, HPV-16, 18, 31, a 33, a které patří mezi nejčastější zjištěné v čípku , neměl typu-zvláštní shoda na VIP typy u téhož jedince, matky nebo novorozence. Zjistili jsme, že 20% dna negativních matek bylo séropozitivních VLP pro jeden ze čtyř typů HPV. Možné důvody pro toto nesouhlasný nález, může být v důsledku nedostatečné HPV počtu kopií pro detekci infekce (latentní infekce), clearance z předchozí léčby infekce HPV-léze, které mohou eliminovat léze s infekcí nebo nedostatečnou imunitní odpověď. Řada rozsáhlých studií infekce HPV u zdravých mladých žen zjistila srovnatelnou míru séroprevalence DNA a VLP u mladých žen s těmi v naší nízkorizikové těhotné skupině . Je zajímavé, že byl vysoký podíl žen (17%), které byly DNA pozitivní na HPV-16, 18, 31 nebo 33, ale které neměly anti-VLP protilátky proti těmto specifickým typům. Tyto infekce může být spojena s neschopností jedince mount protilátkovou odpověď, nedostatečný čas na nedávné infekce produkovat imunitní odpověď, nebo nízká úroveň virové replikace, která neprodukuje detekovatelné protilátky, zjištění uvádí Nonnenmacher a Schiller stejně .

mezi silné stránky této studie byla schopnost vyhodnotit typově specifickou shodu DNA a sérologických HPV výsledků mezi matkami a novorozenci. Ve srovnání s jinými studiemi, které testovaly méně než šest typů HPV DNA, naše studie sekvenovala HPV DNA a testovala tak pro všechny typy. Závěr však zůstává, že shoda DNA, a tak vertikální přenos je nízká mezi matkou a novorozence ústní a genitální stránky. Velká velikost vzorku v této studii umožnila zkoumat shodu pozitivity HPV u matek a jejich novorozenců. Velikost také umožněno nejen hodnocení stabilní prevalenci, ale také vyšetření mateřské rizikové faktory HPV infekce u novorozence jako potenciální metoda pro identifikaci dětí s vysokým rizikem získání této virové infekce. Na základě nízké HPV DNA pozitivní shody matek a novorozenců to naznačuje, že profylaktické očkování proti HPV během plánování rodiny před těhotenstvím pravděpodobně nebude účinné při prevenci vertikálního přenosu. Ještě důležitější je, že zjištění naznačují, že protože vertikální přenos HPV je nízký, je nepravděpodobné, že by byl návrh, aby ženy byly očkovány před těhotenstvím, účinný.

Potvrzení

Tato studie byla podporována grantem z NIH NIDCR R01 DE11979 (EMS, LMR, THH, LPT), NIDCR R01 DE13110 (EMS, LMR, THH, LPT), a Záležitosti Veteránů si Zaslouží Hodnocení Fondů (LPT, THH).