Bukální Podání Léčiva

5.12.2.1 Bukální Cestou

Orálním podání je určena pro dodávání léků do/přes bukální sliznice dutiny k dosažení místního nebo systémového účinku. Tato cesta je obzvláště atraktivní, protože látky absorbované bukální sliznicí obcházejí gastrointestinální enzymatickou degradaci a jaterní efekt prvního průchodu. Ústa mají relativně velkou plochu pro aplikaci léků a dobrou dostupnost ve srovnání s nosem, konečníkem a vaginou.3 Kromě toho je sliznice odolná vůči poškození nebo podráždění kvůli rychlému obratu buňky4 a časté expozici potravě. Bukální sliznice se skládá z povrchové vrstvy vrstevnatého dlaždicového epitelu spojené s pojivové tkáně (lamina propria a submukózy) bazální lamina. V pojivové tkáni je přítomna síť krevních kapilár, kde léky, které pronikly epitelem, mohou vstoupit do systémového oběhu. Povrchové vrstvy epitelu (přibližně nejvyšší 25-30%) jsou hlášeny jako hlavní bariéra pronikání látek.5,6 buněčné vrstvy bukální sliznice obsahují granule s membránovým povlakem (MCGs), které jsou sférické nebo oválné organely o průměru 100-300 nm. Zdá se, že mcg splývají s buněčnými membránami a vytlačují jejich obsah, zejména lipidy, do mezibuněčného prostoru. Pomocí konfokální laserové skenovací mikroskopie, oblast odpovídající MCG v prasat bukální epitel byl zobrazil jako omezující rychlost vrstva pro difúzi hydrofilních fluorescein isothiokyanátem.7 mezibuněčné lipidy vytlačované MCG (hloubka 150-200 µm) představují propustnou bariéru pro hydrofilní sloučeniny. Nedávné studii navržena dvouvrstvá difúzní model kvantitativně popsat relativní příspěvky z epitelu a pojivové tkáně pro permeační bariéry pro 2′,3′-dideoxycytidine.8 bylo prokázáno, že bazální vrstva lamina v bukální epitel se choval jako důležitou překážku pro pronikání drog.

prasečí bukální sliznice je nejběžnější modelovou bariérou pro experimenty in vitro. Anatomie a metabolismus tohoto nekeratinizovaného epitelu jsou podobné jako u lidské bukální sliznice. Obecně se v permeačních studiích používá bukální sliznice v plné tloušťce. Technicky je vepřová bukální tkáň (tvář) získána z jatek a transportována do laboratoře v studeném Krebsově pufru (pH 7.4). Bukální sliznice spolu s částí submukózy je pečlivě oddělena od tuku a svalů pomocí skalpelu. Poté se pomocí elektrodermatu izoluje epitel (včetně vrstvy hlenu a bazální laminy) z podkladové tkáně. Průměrná tloušťka vzorků je asi 500 µm. Vzhledem k časově závislé životaschopnosti musí být bukální epitel použit do 2 hodin po odstranění. Sliznice je namontována například na Ussingovou komoru se slizniční stranou obrácenou k dárcovskému prostoru. Donorové a akceptorové kompartmenty jsou naplněny krebsovým pufrem (pH 7,4). Karbogenový plyn (95% O2, 5% CO2) cirkuluje oběma kompartmenty, aby se zachovala životaschopnost tkáně a zajistilo se odpovídající míchání. Elektrofyziologické parametry jsou určeny pro posouzení integrity a životaschopnosti biologického vzorku. Po 1-h ekvilibrace na 34±0,5 °C, receptor je nahrazen čerstvým Krebs vyrovnávací paměti a dárce strana je vyplněna s dárcem řešení. Nasycený roztok léčiva se používá jako dárce k měření koeficientu permeability. Difúzní experimenty byly prováděny po dobu 3 h. V případě stanovení koncentrace léčiva profil v rámci bukální epitel, tenké krájení technika byla použita po dopravní experimenty.10 vzorků bukální sliznice bylo také zmrazeno v kapalném dusíku a skladováno při -85 °C po dobu až 6 měsíců. Zmrazené vzorky byly poté použity pro studie permeability: bylo pozorováno, že permeabilní vlastnosti sliznice nebyly nepříznivě ovlivněny zmrazením a skladováním.11

bukální studie absorpce léčiva byly provedeny in vitro a in vivo s prasečí bukální sliznicí.12 rozdělení fluorescein isothiokyanat (FITC)-značené dextrany v epitelu pomocí konfokální laserové skenovací mikroskopie umožnila permeační cesty mají být zobrazeny. Při molekulové hmotnosti nižší než 20 kDa byl bráněn průchod hydrofilních FITC-dextranů. Bylo zjištěno, že paracelulární cesta je hlavní cestou pro tyto molekuly. In vivo dodání zařízení, skládající se z aplikace, komory obsahující roztok FITC značeného dextranu 4400 (FD4) nebo buserelin, byl připojen k bukální sliznice po dobu 4 h s lepidlem. Plazmatických hladin v ustáleném stavu bylo rychle dosaženo. Současné podávání 10 mM glykodeoxycholátu sodného, což je látka zvyšující absorpci, zvýšilo absolutní biologickou dostupnost FD4.

v novější studii 13 in vitro permeabilita bukální sliznice prasat vykazovala trvale nižší hodnoty s různými markery (arekolin, 17β-estradiol, voda a vazopresin)ve srovnání se sliznicí ústní dutiny prasat. Prasečí ústní sliznice byla dobrým modelem lidské bukální sliznice pomocí kontinuálního průtokového perfuzního systému (20 °C, 24 h).

pro umožnění in vitro studií podráždění, orálních patologií a základních jevů ústní dutiny jsou k dispozici modely Epiorální a Epigingivální tkáně sestávající z normálních epiteliálních buněk odvozených od člověka (MatTek corporation, Ashland, MA, USA). Buňky byly kultivovány tak, aby vytvořily vícevrstvé, vysoce diferencované modely lidských bukálních a gingiválních fenotypů.

dodání thiocolchicoside, svalový relaxant, přes ústní sliznici byla studována zkoumáním jeho in vitro permeace přes prasat ústní sliznice a in vivo bukální dopravy v lidech.10 byl testován bioadhezivní disk a rychle se rozpouštěcí disk pro bukální a sublingvální podání. In vitro permeace thiokolchikosidu prasečí bukální sliznicí z těchto lékových forem byla porovnána s absorpcí léčiva in vivo u lidí. Bukální absorpční test byl proveden na zdravých dobrovolnících v souladu s Rathbone.14 před každým podáním si dobrovolníci vypláchli ústa 100 mL destilované vody. Lékové formy (4 mg thiocolchicoside) byl pak umístěn pod jazyk (rychlé rozpouštění disk), nebo v kontaktu s gingivální sliznice (bioadhezivní disk) a ponechat na místě, vyhnout se polykání během stanoveného časového období. Zbytek lékové formy byl poté vyloučen a ústa byla opláchnuta vodou. Zbytek dávkové formy a promývací roztoky byly kombinovány a analyzovány na zbytkový obsah léčiva. Rychle se rozpouštějící forma (sublingvální) vedla k rychlému vychytávání 0.5 mg thiokolchikosidu během 15 minut, zatímco při bioadhezivní bukální formě může být stejná dávka absorbována po delší dobu. Navzdory variabilitě výsledků in vivo byla zjištěna zajímavá korelace mezi In vitro (prasečími) a in vivo (lidskými) údaji pro obě lékové formy.

bukální systémy zahrnují ústní vody, spreje, žvýkačky, bioadhezivní tablety, gely a náplasti. Transbuccal dodávací zařízení lze snadno aplikovat a odstranit. Léková terapie v ústní dutině je však podrobena rychlé eliminaci léčiva v důsledku proplachování slin a může vyžadovat opakované a časté dávky. Tento aspekt může ovlivnit variabilitu mezi pacienty a je pravděpodobně silně závislý na systémové technologii používané pro udržování léčivého přípravku v kontaktu s absorpční sliznicí. Ve skutečnosti je významná absorpce dosažena prodlouženou expozicí léčiva na povrch sliznice. Lektiny nebo bioadhezivní látky byly navrženy tak, aby prodloužily dobu zdržení systému a zlepšily absorpci léčiva ústní sliznicí.15 byla studována sublingvální tableta pro rychlou absorpci léčiva na bázi směsí nosných částic částečně pokrytých jemnými částicemi léčiva pro bukální podání fentanylcitrátu.16 plazmatických koncentrací fentanylu bylo dosaženo během 10 minut bez druhého píku. Bioadhezivní složka zabránila Spolknutí fentanylu, aniž by bránila jeho uvolňování a absorpci. Chimera aglomeráty, formulace v práškové formě na bázi primárních částic, které jsou aglomerovány v měkkých a porézních shlucích, představují novou dávkovou formu pro bukální insuflaci.17 Tyto sypký prášek může být použit pro generování ústa aerosolu nebo pro přímé zavedení do gingivální prostor za účelem dosažení bioadhesion a okamžité nebo opožděné rozpuštění. Vhodná volba formulace léčivého přípravku a způsobu aplikace může zlepšit Reprodukovatelnost podání a odpovědi. Nicméně, je třeba mít na paměti, že dávky, které mohou být použity, zůstávají v řádu několika desetin miligramů a lipidové rozpustnosti léčiva zvyšuje spolehlivost podávání. Tento poslední aspekt byl podpořen dobrou absorpcí fentanylu ve srovnání s hydrofilnějším morfinem.18

Bukální očkování s filmy naloženo s plazmidové DNA (CMV-β-gal), nebo beta-galaktosidázy protein byl rovněž zkoumán.19 dvouvrstvé fólie byly vyvinuty za použití různých polymerů jako mukoadhezivní vrstvy a farmaceutického vosku jako nepropustné podkladové vrstvy. Tyto filmy byly aplikovány na bukální váček králíků a byla stanovena imunitní odpověď na beta-gal. Všichni králíci byli imunizováni plazmidovou DNA podávanou bukální cestou, zatímco žádný nebyl subkutánní injekcí antigenního proteinu. Různé mukoadhezivní filmy na bázi hydrochloridu chitosanu a sodné soli kyseliny polyakrylové ukázaly možnost dosažení bukální absorpce problematických léčiv, jako je acyklovir.20

nakonec byl jiný přístup při bukálním podání založen na bioadhezivním zařízení jako způsobu kontroly dodávání kyanokobalaminu do gastrointestinálního traktu u psů beagle.21 novinkou byl v použití řízené bioadhezivní dodání v ústech pro zlepšení gastrointestinální absorpce tohoto aktivně transportován drog. Významně vyšší biologická dostupnost byla pozorována u bukálního bioadhezivního zařízení než u perorální tobolky s okamžitým uvolňováním.