bazilika založil Římský Císař Konstantin I přes pohřebiště Saint Paul, kde to bylo říkal, že poté, co Apoštol popravu, jeho následovníci postavili památník, tzv. cella memoriae. Tato první bazilika byla vysvěcena papežem Sylvesterem v roce 324.
v roce 386 začal císař Theodosius I. stavět mnohem větší a krásnější baziliku s lodí a čtyřmi uličkami s transeptem. Vysvěcen byl pravděpodobně kolem roku 402 papežem Innocentem i. Práce, včetně mozaiky, nebyla dokončena až do pontifikátu Lea I. (440-461). V 5. století byla větší než stará Bazilika svatého Petra. Křesťanský básník Prudentius, který to viděl v době císaře Honoria (395-423), popisuje krásu pomníku v několika výraznými liniemi.
pod Leo I byly provedeny rozsáhlé opravy po zřícení střechy z důvodu požáru nebo blesku. Zejména byl vyvýšen transept (tj. prostor kolem Pavlovy hrobky) a instalován nový hlavní oltář a presbytář. Bylo to pravděpodobně poprvé, kdy byl nad hrobkou svatého Pavla umístěn oltář, který zůstal nedotčený, ale vzhledem k nově zvýšené úrovni podlahy z velké části pod zemí. Leo byl také zodpovědný za upevnění triumfálního oblouku a za obnovu kašny na nádvoří (atrium).
za papeže svatého Řehoře Velikého (590-604) byl hlavní oltář a presbytář rozsáhle upraven. Chodník v transeptu byl zvýšen a nový oltář byl umístěn nad dřívějším oltářem postaveným Leo I .. pozice byla přímo nad sarkofágem svatého Pavla.
v té době byly poblíž baziliky dva kláštery: Svatý Aristus pro muže a Svatý Stefano pro ženy. Mše byly oslavovány zvláštním orgánem duchovních zřízeným papežem Simpliciusem. Postupem času kláštery a duchovní baziliky upadaly; papež Svatý Řehoř II obnovil první a svěřil mnichy do péče baziliky.
Jak to leželo mimo Aurelian Zdi, bazilika byla poškozena v 9. století během nájezdu Saracénů. Proto Papež Jan VIII (872-82) opevněná bazilika, klášter a příbytky rolnictvo, které tvoří město Johannispolis (italsky: Giovannipoli), které existovalo až do roku 1348, kdy zemětřesení zcela zničen.
V 937, když Svatý Odo z Cluny přišel do Říma, Alberic II Spoleto, Patricij Řím, svěřil kláštera a baziliky na jeho shromáždění a Odo umístěny Balduino Monte Cassino na starosti. Papež Řehoř VII. byl opat kláštera a ve své době Pantaleone, bohatý obchodník z Amalfi, kteří žili v Konstantinopoli, představila bronzové dveře baziliky maior, které byly provedeny Constantinopolitan umělců; dveře jsou napsané s Pantaleone modlitbu, že „dveře života“ může být otevřen k němu. Papež Martin V ji svěřil mnichům Kongregace Monte Cassino. To bylo pak dělal opatství nullius. Opat je pravomoc rozšířila na okresy Civitella San Paolo, Leprignano, a Nazzano, které tvořily farnosti.
elegantní ambitu kláštera byla postavena v letech 1220 a 1241.
od roku 1215 do roku 1964 bylo sídlem latinského patriarchy Alexandrie.
Dne 15. července 1823, dělník oprava hlavní střechy požár, který vedl k téměř úplné zničení této baziliky, který sám mezi všemi církvemi Říma, zachoval mnoho ze svého původního charakteru pro 1435 let.
v roce 1825 vydal Leo XII encykliku Ad plurimas povzbuzující dary na rekonstrukci. O několik měsíců později, vydal rozkazy, aby byla bazilika přestavěna přesně tak, jak byla, když byla nová ve čtvrtém století, ačkoli také stanovil, že vzácné prvky z pozdějších období, jako jsou středověké mozaiky a Svatostánek, také být opraven a zachován. Tyto pokyny se ukázaly jako nereálné z různých důvodů a brzy přestaly být prosazovány. Výsledkem je rekonstruovaná bazilika, která nese pouze obecnou podobnost s originálem a není s ní v žádném případě totožná. Rekonstrukce byla původně pověřen architekt Pasquale Belli, který byl následován po jeho smrti v roce 1833 Luigi Poletti, který dohlížel na projekt až do jeho smrti v roce 1869 a byl zodpovědný za lví podíl práce. Při rekonstrukci bylo znovu použito mnoho prvků, které přežily požár. Mnoho zahraničních vládců také přispělo. Muhammad Ali Pasha, místokrál Egypta dal sloupy alabastru, zatímco císař Ruska daroval vzácný malachit a lapis lazuli, který byl použit na některých oltářních frontách. Transept a hlavní oltář byly vysvěceny v roce 1840 a tato část baziliky byla poté znovu otevřena. Celá budova byla svatyně v roce 1854 v přítomnosti Papeže Pia IX a padesáti kardinály. K tomuto datu bylo ještě provedeno mnoho prvků budovy, nicméně, a práce se nakonec rozšířily do dvacátého století. Quadriporticus směřující k Tibeře byl dokončen italskou vládou, která prohlásila Kostel za národní památku. 23. Dubna 1891 výbuch v zásobníku střelného prachu ve Forte Portuense zničil vitráže baziliky.
Dne 31. Května 2005 Papež Benedikt XVI. nařídil baziliky, aby se pod kontrolu arcikněz a on jmenoval Arcibiskupa Andrea Cordero Lanza di Montezemolo jako jeho první arcikněz.