KLINICKÉ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
mechanismus účinku mesalamine (5-ASA) je neznámý,ale zdá se, že místní na střevní sliznici, spíše než systémové. Slizniceprodukce metabolitů kyseliny arachidonové, a to jak cyklooxygenasepathways, tj. prostanoidy, tak cestou lipoxygenázy, tj., leukotrieny a hydroxyeikosatetraenové kyseliny, se zvyšuje u pacientů sulcerativní kolitida a je možné, že 5-ASA snižuje zánětblokovací produkci metabolitů kyseliny arachidonové.
Farmakokinetika
Absorpce
farmakokinetiku 5-ASA a její metabolit,N-acetyl-5-aminosalicylová (N-Ac-5-ASA), byly studovány po jedné andmultiple perorální dávky 1,5 g APRISO ve zkřížené studii u zdravých všech podmínkách nalačno. V období opakovaných dávek dostal každý subjektapriso 1,5 g (4 x 0.375 g tobolek) každých 24 hodin (QD) po dobu 7 po sobě jdoucích dnů.Ustáleného stavu bylo dosaženo 6. den dávkování QD na základě minimálních koncentrací.
po jednorázové a opakované dávce APRISO byly maximální koncentrace plazmakoncentrace pozorovány přibližně 4 hodiny po dávce. V ustáleném stavu bylo pozorováno mírné zvýšení (1,5 násobné a 1,7 násobné) systémové expozice (AUC0-24) NA5-ASA a N-Ac-5-ASA ve srovnání s jednorázovou dávkou APRISO.
Farmakokinetické parametry po jednorázové dávce 1,5 gAPRISO a v ustáleném stavu u zdravých jedinců nalačno areshown v Tabulce 2.
Tabulka 2: Single Dose and Multiple Dose Mean (±SD)Plasma Pharmacokinetic Parameters of Mesalamine (5-ASA) and N-Ac-5-ASA after1.5 g APRISO Administration in Healthy Subjects
| Mesalamine (5-ASA) | Single Dose (n=24) |
Multiple Dosec (n=24) |
| AUC0-24 (μg*h/mL) | 11 ± 5 | 17 ± 6 |
| AUCQ-inf (μg*h/mL) | 14 ± 5 | – |
| Cmax (μg/mL) | 2.1 ± 1.1 | 2.7 ± 1.1 bHarmonic říct (pseudo SD); cafter 7 dnech léčby |
V samostatné studii (n = 30), bylo zjištěno, že underfasting podmínky o 32% ± 11% (průměr ± SD) z podané dávky wassystemically vstřebává založena na kombinované kumulativní vylučování z5-ASA a N-Ac-5-ASA během 96 hodin po podání dávky.
účinek příjmu potravy s vysokým obsahem tuku na absorpci granulí mesalaminu (stejných granulí obsažených v tobolkách APRISO) byl hodnocen u 30 zdravých subjektů. Subjekty obdržely 1.6 g sáčku mesalamin granulesin (2 x 0,8 g) po jednodenním půstu nebo jídle s vysokým obsahem tuku ve studii acrossover. Za podmínek po jídle byl tmax pro 5-ASA a N-Ac-5-ASA prodloužen o 4 a 2 hodiny. Jídlo s vysokým obsahem tuku neovlivnilo Cmax u 5-ASA, ale 27% zvýšení kumulativního vylučování 5-ASA močí bylopozorováno při jídle s vysokým obsahem tuku. Celkový rozsah absorpce N-Ac-5-Asabyl ovlivněn jídlem s vysokým obsahem tuku. Vzhledem k tomu, že granule APRISO a mesalamin insachet byly bioekvivalentní, lze APRISO užívat bez ohledu na jídlo.
Distribuce
V in vitro studii na 2,5 µg/mL, mesalamine a-Ac-5-ASA jsou 43 ± 6% a 78 ± 1% váže, respektive na plazmatické bílkoviny.Zdá se, že vazba n-Ac-5-ASA na proteiny není závislá na koncentracikoncentrace v rozmezí od 1 do 10 µg/ml.
metabolismus
hlavní metabolit mesalaminu isN-acetyl-5-aminosalicylové kyseliny (N-Ac-5-ASA). Je tvořena N-acetyltransferázouaktivita v játrech a střevní sliznici.
eliminace
po jednorázové a opakované dávce APRISO byly průměrné poločasy 9 až 10 hodin pro 5-ASA a 12 až 14 hodin pro N-Ac-5-ASA. Z přibližně 32% absorbované dávky bylo asi 2% dávky vyloučeno nezměněno močí, ve srovnání s přibližně 30% dávky vyloučeno jako N-Ac-5-ASA.
In Vitro Studie vzájemné lékové Interakce
In vitro studie s použitím lidských jaterních mikrosomů, 5-ASAand jeho metabolitu N-Ac-5-ASA, bylo prokázáno, neinhibuje významné CYP enzymesevaluated (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4). Proto se neočekává, že mesalamin a jeho metabolit inhibují metabolismus jiných léčiv, která jsou substráty CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4.
Zvířat, Toxikologie A/Nebo Farmakologie
Renální Toxicity
studie na Zvířatech s mesalamine (13-týden a 26-týden oraltoxicity studie u potkanů a 26. týdnu a 52 – týdenní studie perorální toxicity indogs) prokázaly, že ledviny, které mají být hlavní cílový orgán mesalamine toxicity.Perorální dávky 40 mg/kg/den (asi 0.20 násobek dávky pro člověka na základě ofbody povrchu) produkoval minimální až mírné tubulů, a dávky 160 mg/kg/den (o 0.90 násobek lidské dávky na základě plochy povrchu těla)nebo vyšší u potkanů vyrábí renální léze včetně tubulární degenerace,tubulární mineralizace, a papilární nekrózy. Perorálních dávkách 60 mg/kg/den(přibližně 1,1 násobek lidské dávky na základě plochy povrchu těla) nebo higherin psi také produkoval renální léze včetně tubulární atrofie, interstitialcell infiltrace, chronická nefritida a papilární nekróza.
Předávkování
jednorázové perorální dávce 800 mg/kg (o 2,2 krát therecommended lidské dávky na základě plochy povrchu těla) a 1800 mg/kg(o 9,7 krát doporučené lidské dávky na základě plochy povrchu těla)mesalamine byly smrtící pro myší a potkanů, respektive, a vyústily ingastrointestinal a renální toxicity.
Klinické Studie
Ulcerózní Kolitida
Dva podobné, randomizované, dvojitě zaslepené,placebem kontrolované, multicentrické studie byly provedeny u celkem 562 adultpatients v remisi ulcerózní kolitidy. Populace ve studii měly průměr 46 let (11% ve věku 65 let a více), 53% žen a byly primárně bílé (92%).
Ulcerózní kolitida aktivita onemocnění byla hodnocena pomocí amodified Sutherland Aktivity Onemocnění Index1 (DAI), která je součtem čtyř dílčí skóre na základě frekvence stolice, krvácení z konečníku, sliznice vzhled onendoscopy, a lékař je hodnocení aktivity onemocnění. Každý subscore se může pohybovat od 0 do 3, pro celkové možné Dai skóre 12.
při zahájení léčby mělo přibližně 80% pacientů celkové skóre 0 nebo 1, 0. Pacienti byli randomizováni 2:1 dostávat buď APRISO1, 5 g nebo placebo jednou denně ráno po dobu šesti měsíců. Pacienti byli assessedat základní, 1 měsíc, 3 měsíce a 6 měsíců na klinice, s endoscopyperformed na začátku, na konci studie, nebo pokud klinické příznaky rozvíjet.Relaps byl definován jako skóre podskupiny rektálního krvácení 1 nebo více a skóre podskupiny amukózního vzhledu 2 nebo více pomocí DAI. Analýza z intent-to-treat populace bylo srovnání poměru pacienti, který zůstal relaps-free na konci šesti měsíců léčby. Pro tabulku níže (tabulka 3) všichni pacienti, kteří předčasně odstoupili ze studie pro anyreason, byli počítáni jako relapsy.
v obou studiích byl podíl pacientů, kteří zůstali bez relapsu po šesti měsících, vyšší u APRISO než u placeba.
Tabulka 3: Procento Pacientů s Relaps-Free* through6 Měsíců v APRISO Údržbu Studie
| APRISO 1.5 g/day % (# no relapse/N) | Placebo % (# no relapse/N) | Difference (95% C.I.) | P-value | |
| Study 1 | 68% (143/209) | 51% (49/96) | 17% (5.5, 29.2) | <0.001 |
| Study 2 | 71% (117/164) | 59% (55/93) | 12% (0, 24.5) | 0.046 |
| *Relapse counted as rectal bleeding score ≥ 1 andmucosal appearance score ≥ 2, or premature withdrawal from study. | ||||
Vyšetření pohlaví podskupin ne identifydifference v reakci na APRISO mezi tyto podskupiny. Bylo příliš málo a příliš málo afroamerických pacientů na to, aby bylo možné adekvátně posoudit rozdílné účinky v těchto populacích.
použití přípravku APRISO k léčbě ulcerózní kolitidy po šest měsíců nebylo v kontrolovaných klinických studiích hodnoceno.